作者：惠月，王巍，哈尔滨医科大学附属第一医院

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔颌面部肿瘤中最常见的一种，主要发生于唇、舌、牙龈、颊黏膜、口底、腭等部位，与吸烟、过量饮酒、感染人乳头瘤病毒等因素相关。全球癌症统计数据显示，2020年全球OSCC确诊病例超过370000 例，死亡病例超过170000 例。

目前，OSCC的主要治疗方式为手术治疗辅以放化疗，以及包括靶向治疗、免疫治疗在内的联合治疗。然而，OSCC具有易侵袭、易转移等特点，尽管在治疗方面取得了显著进展，但是患者的整体5年生存率仍小于50%，在过去几十年里几乎没有改善。

核转录因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）是从B细胞中提取出来的一种核蛋白，因能够促进免疫球蛋白κ轻链表达而命名，参与多种生理和病理过程的调控。NF-κB在炎症、细胞代谢、免疫及肿瘤等方面发挥重要作用。NF-κB及其靶基因与肿瘤细胞的增殖、存活、恶性转化、血管生成和侵袭转移密切联系。

研究表明，异常的NF-κB信号通路与肿瘤的侵袭、复发与治疗抵抗相关，被认为是癌症的一个很好的候选治疗靶点。然而，NF-κB通路在OSCC中作用的分子机制仍未完全阐明。本文针对近年来有关NF-κB信号通路在OSCC中的研究进展作一综述。

1.NF-κB信号通路概述

1） NF-κB蛋白家族

NF-κB 家族有5 个成员，p65(RelA)、RelB、c-Rel、p105/P50 和p100/p52，它们都有一个共同的氨基末端REL 同源结构域（rel homology domain，RHD），负责与特异DNA序列结合以及与其他亚基形成同源或异源二聚体。在静息细胞中，NF-κB主要以RelA/p50异源二聚体结合κB抑制剂(IκB)的形式定位于细胞质中。其他异源二聚体包括RelB/p100（p52的前体蛋白），其作用方式与IκB类似，维持NF-κB的胞质阻滞状态。

2） NF-κB通路的激活机制

NF-κB 通路分为经典NF-κB 通路与非经典NF-κB通路，两种通路具有不同的激活机制。IκB激酶复合物（IKKs）由两个同源的催化亚基IKKα和IKKβ，以及调控亚基IKKγ（也称为NF-κB essentialmodulator, NEMO）组成，在NF-κB激活过程中起关键作用。在经典通路中，胞外信号（如TNF，IL-1等）刺激细胞后，与相应膜受体特异结合，诱导IKKβ磷酸化，继而导致IκBα磷酸化，经泛素化进行蛋白酶体介导的降解，释放RelA/p50 二聚体并使其核易位，从而激活下游靶基因。由于NF-κB还诱导IκBα、A20、p105等负调控因子的表达，形成负反馈机制，因此经典NF-κB通路的激活是快速而短暂的。

非经典通路的激活相对缓慢，因为依赖于NF-κB诱导激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK）。NIK与IKKα 一起磷酸化p100，使p100 进一步加工为p52，继而释放RelB/p52二聚体，使其转位到胞核中激活靶基因。

3） NF-κB通路在炎症与肿瘤中的作用

经典NF-κB通路通过多种机制调控肿瘤进展。肿瘤内部的炎症微环境主要以活性氧和活性氮依赖的方式增加DNA损伤及致癌基因突变率，促进肿瘤的发生。在巨噬细胞（尤其肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）和中性粒细胞等炎症细胞中，激活经典NF-κB通路可诱导细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，促进恶性细胞和肿瘤间质细胞的增殖。

对于肿瘤恶性细胞，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β激活经典NF-κB 通路，诱导抗凋亡基因BCL-XL 和BCL2以及caspase抑制剂cIAPs的表达，从而促进肿瘤细胞存活和肿瘤进展。此外，经典NF-κB通路也通过调控促血管生成基因如血管内皮生长因子（VEGF）和CXC 趋化因子配体8（CXCL8）等促进血管生成，从而促进肿瘤侵袭。

另外，炎症和NF-κB可通过诱导上皮- 间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）增强肿瘤细胞转移性传播，促进其淋巴和血液转移。非经典NF-κB通路的过度激活与恶性肿瘤如多发性骨髓瘤和淋巴瘤相关。上游信号分子TRAF3 或cIAP 的突变、NF-κB2（p52）的重排或突变、p100的组成性加工均可导致非经典NF-κB通路的激活，调控恶性肿瘤的进展。

2.NF-κB信号通路在口腔鳞状细胞癌中的作用

1） NF-κB信号通路在OSCC增殖与凋亡中的作用

Mishra A 等在口腔癌组织中观察到NF-κB 的组成性激活，并伴随所有NF-κB成员的表达上调。据报道，NF-κB通路能够促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。近年来，许多微小RNA（microRNA,miRNA）被证实在OSCC中发挥的作用依赖于对NF-κB通路的调控。Liu Z等发现，miR-92b可能通过激活NF-κB信号通路影响OSCC细胞增殖和凋亡，促进肿瘤生长。还有研究表明，miR-199a-5p和miR-146a-5p在OSCC中分别通过靶向IKKβ和NF-κB1调控NF-κB通路抑制细胞增殖、加速细胞凋亡，从而发挥肿瘤抑制作用。

Ramu A等发现，在仓鼠颊囊癌（OSCC）模型中Gramine（一种天然的吲哚生物碱）通过抑制NF-κB和STAT3信号通路发挥抗炎和抗增殖作用。Semlali A等研究表明，雷帕霉素通过抑制ERK1/2、NF-κB 和β-catenin 通路抑制OSCC细胞（Ca9-22）生长，促进其凋亡。因此，针对NF-κB信号通路中各组成成分的靶向调控将为OSCC细胞的生长抑制与凋亡带来新的思路。

2） NF-κB信号通路在OSCC血管生成中的作用

血管生成是指由已有的血管系统生成新血管的过程，与肿瘤的生长、进展和转移有关。肿瘤组织中促血管生成生长因子的过度表达在很大程度上依赖于炎症的启动，包括NF-κB在内的许多信号通路与此过程相关。Ayuningtyas NF 等在OSCC 小鼠的体内和体外实验中发现牛乳铁蛋白（Bovinelactoferrin，bLF）通过与TRAF6结合抑制p65磷酸化抑制NF-κB通路，降低HIF-1α及其靶基因表达，从而特异性抑制肿瘤血管生成。

Rosli SN等研究表明，1,25 二羟维生素D3（1α，25(OH)2D3）通过抑制NF-κB通路下调肝素结合蛋白17/成纤维细胞生长因子结合蛋白-1（HBp17/FGFBP-1）的表达，抑制肿瘤的血管生成和生长。

3） NF-κB信号通路在OSCC侵袭与转移中的作用

上皮-间充质转化（EMT）现象在OSCC 中较为常见，在肿瘤进展和转移中发挥重要作用。NF-κB激活可以通过诱导多种机制促进细胞迁移、侵袭和EMT。Giudice FS等筛选舌、咽和淋巴结来源的鳞状细胞癌细胞系进行体外侵袭实验，发现NF-κB在舌和咽部侵袭性克隆中显著升高，证明NF-κB参与了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的侵袭过程。

Rehman AO等研究表明，趋化因子受体4 (CXCR4)可通过Carma3/Bcl10/Malt1 (CBM)复合体激活NF-κB信号通路诱导OSCC侵袭。Lin Y等研究发现，p53突变状态在NF-κB调节EMT中起到关键作用，在野生型p53 存在的情况下，p65 过表达可以促进EMT。相反，在突变p53的背景下敲除p65可以驱动EMT。

Liu S等发现，NF-κB介导的Slug的稳定是炎症诱导的EMT和头颈鳞状细胞癌转移的基础。Ji X 等研究表明，OSCC 来源的间充质基质细胞(MSCs)中高表达CPNE7可激活NF-κB通路，进而调节CXCL8 的分泌，促进OSCC 细胞的转移。XuQ等采用OSCC异种移植小鼠模型，发现在OSCC中下调VAP-1 可能通过抑制NF-κB/IL-8 信号通路，减少中性粒细胞浸润，从而抑制肿瘤的生长和转移。这些研究结果提示，抑制NF-κB信号通路可有效降低OSCC的侵袭与转移能力。

4） NF-κB信号通路在OSCC化疗耐药中的作用

研究表明，化疗和放疗都会诱导DNA损伤和基因毒应激，导致NF-κB和STAT3的激活以及细胞因子和趋化因子的上调，从而促进治疗抵抗和肿瘤复发。OSCC最常用化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇(PTX)和多柔比星(Dox)等。然而，大多数患者会产生耐药性，导致患者预后不良。

近年来，许多研究表明NF-κB与OSCC化疗耐药性相关。Li Z 等通过对HNSCC 细胞系研究发现，NF-κB p65 的536 位丝氨酸磷酸化以及IKKα 和IKKβ的磷酸化在耐药细胞株中显著增强，证明IKK/NF-κB 在控制HNSCC 顺铂获得性耐药中起着关键作用。Qi X等通过对OSCC细胞研究，发现二甲双胍通过抑制NF-κB/HIF-1α信号轴导致低氧调控基因产物表达下调，从而增加OSCC 对顺铂的敏感性。Huang Z等通过对OSCC细胞研究发现，一种新的维生素D亚调节因子LCN2通过抑制NF-κB的激活来增强顺铂对OSCC的作用。

Yang Z等通过对顺铂耐药的HNSCC 细胞研究发现，抑制IKKβ/NF-κB信号通路能够增强达沙替尼抑制顺铂耐药的头颈鳞状细胞癌的疗效。因此，开发针对NF-κB信号通路的特异性抑制剂将有助于改善OSCC的化疗敏感性。

5） NF-κB信号通路在OSCC放射抵抗中的作用

电离辐射(IR)可以激活转录因子NF-κB，从而触发肿瘤细胞对治疗的抵抗。一项研究证实，NF-κB高表达的突变乳腺细胞对辐射诱导的细胞凋亡具有高抗性，而这些细胞中ROS的产生比正常乳腺细胞多。

许多研究表明NF-κB通路在口腔鳞状细胞癌放射抵抗中发挥重要作用。Chiang IT等通过对转染荧光素酶基因(luc)的SAS细胞（SAS/luc）研究发现，姜黄素能够通过抑制辐射诱导的NF-κB活性及其效应蛋白的表达增强SAS/luc的放射敏感性。Su Y 等通过对HNSCC 临床样本分析，发现NF-κB的活化速度可能是头颈部鳞状细胞癌患者放疗后晚期副作用的潜在预测指标。然而，Wang SH通过免疫抑制小鼠体内实验发现，胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）通过活化NF-κB增加ROS的生成，从而促进IR介导的OSCC细胞死亡。

因此，在不同的上游因子作用下，NF-κB既能促进OSCC放射抵抗，又能促进其放射敏感性，但具体机制尚不完全清晰，有待进一步研究。

6） NF-κB信号通路与OSCC靶向治疗

鉴于经典NF-κB通路的促肿瘤作用，选择性抑制经典NF-κB通路可能用于临床治疗。NF-κB信号通路是通过激酶级联反应激活的，而这些激酶通常可以作为一些药物的靶点。姜黄素是一种具有化学预防活性的营养药物，被发现可以通过消除IKK而使NF-κB失活。阿司匹林和水杨酸钠可通过阻断IκBα的降解，从而抑制NF-κB通路的激活。

除了抑制经典NF-κB通路的关键成分外，阻断其下游靶点或上游刺激因子也是一种选择。Li Z等研究表明，吉非替尼和IKKβ 抑制剂联合靶向EGFR 和IKKβ可能为头颈部鳞状细胞癌提供一种潜在的新治疗方法。Li X 等通过体内和体外实验研究发现，槲皮素联合顺铂可能通过抑制NF-κB通路下调xIAP表达促进OSCC细胞凋亡，为OSCC的靶向治疗提供新的思路。

综上所述，NF-κB通路能够调控肿瘤细胞的增殖与凋亡、血管生成、侵袭和转移与放化疗耐药，在OSCC的恶性进展中发挥重要作用，但其具体作用机制仍需进一步研究。此外，单独阻断NF-κB通路可能不足以使肿瘤消退，NF-κB抑制剂联合手术、化疗、放疗等常规治疗可能更加有效。目前已有一些NF-κB抑制剂应用于肿瘤治疗，但其有效性、特异性和不良反应仍是亟待解决的问题。未来对NF-κB通路的持续深入探索将为口腔鳞状细胞癌的诊断、治疗、预后提供一个更加广阔的空间。

来源：惠月,王巍.NF-κB信号通路在口腔鳞状细胞癌中的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2025,39(01):60-64.

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