医脉通导读

本项患者个体数据（IPD）meta分析共纳入19项随机安慰剂对照研究，首次全面考察了急性期精神分裂症和分裂情感障碍患者使用抗精神病药时镇静不良事件出现和缓解的轨迹。

6,791名患者中，582人（8.6%）出现了镇静不良事件，抗精神病药组和安慰剂组的发生率分别为10.2%和4.2%。长效针剂的这一风险似乎低于同成分口服剂型。

抗精神病药组中，83%的镇静不良事件出现在治疗开始后的最初2周内，中位时间为治疗第4天；约50%在出现后的1周内缓解，约75%在1个月内缓解，但这也意味着约四分之一的患者持续超过4周。

上述结果强调了抗精神病药治疗早期对患者进行密切监测的必要性。如果患者的镇静事件持续超过1个月，还应考虑除抗精神病药之外的其他因素。

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抗精神病药是精神分裂症治疗的基石，可以有效改善急性期症状及预防复发。然而，此类药物的副作用也会降低患者的生活质量，损害治疗依从性，最终增加复发的风险。

镇静相关不良事件，如嗜睡、困倦、疲乏，是抗精神病药所带来的最常见的负担之一，严重影响患者的日常生活。尽管发生率很高，对患者的影响也很大，但此前尚无明确证据提示此类不良事件通常何时出现和结束，而不同抗精神病药分子和剂型的情况也可能存在差异。

研究简介

一项发表于4月Lancet Psychiatry.（影响因子 30.8，Q1）的患者个体数据（IPD）meta分析中，慕尼黑工业大学Nobuyuki Nomura等评估了急性期精神分裂症患者使用抗精神病药时镇静不良事件出现和消失的轨迹。

本项IPD meta分析遵循PRISMA-IPD开展，纳入了PubMed 2021年5月6日前收录的有关抗精神病药单药治疗急性期精神分裂症和分裂情感障碍患者的随机双盲安慰剂对照研究，并通过耶鲁大学开放数据访问项目获得了受试者的个体数据。镇静不良事件使用MedDRA首选术语定义，包括镇静、嗜睡和疲乏。

研究者使用Kaplan-Meier生存曲线评估了抗精神病药和安慰剂治疗开始后镇静不良事件出现和消失的时间规律，并针对不同分子和剂型进行了探讨。具体研究设计和统计学分析详见原始文献（见文末文献索引，开源）。

研究结果

本项IPD meta分析最终纳入了19项随机安慰剂对照研究，其中13项针对口服剂型，6项针对长效针剂；大部分研究采用固定剂量设计；基于RoB1，2项研究被评为高风险，1项为中风险，其余16项为低风险。

排除3项研究中因方案偏离或分组错误而剔除的112名患者后，本项分析共纳入 6,791名患者的个体数据。这些患者的平均（标准差）年龄为38（12.4）岁，67.0%为男性；90.2%为精神分裂症患者，9.8%为分裂情感障碍患者；亚裔、黑种人、白种人的比例分别为17.3%、23.9%、53.8%；排除一项使用简明精神病评定量表（BPRS）的研究后，受试者基线PANSS总分平均值（标准差）为 76.7（33.3）。

本项分析涉及的抗精神病药包括利培酮、帕利哌酮、奥氮平、喹硫平、氟哌啶醇和安慰剂的口服剂型，以及利培酮、帕利哌酮、安慰剂的长效针剂。

双盲治疗期间，6,791名患者中有582人（8.6%）出现了镇静不良事件，其中419例为轻度，155例为中度，8例为重度。镇静不良事件的发生高峰为治疗开始后的最初两天；抗精神病药组出现的505例镇静不良事件中，418例（83%）出现在治疗开始后的最初两周，中位时间为治疗第4天（四分位距 2-10）；氟哌啶醇口服剂型和利培酮长效针剂出现较晚，中位时间分别为治疗第9天和第16天。

图1 全部抗精神病药镇静不良事件的发生时间分布

整个观察期内，抗精神病药组镇静不良事件的累积发生率为10.2%（505/4,964），安慰剂组为4.2%（77/1,827）。

治疗开始后的最初两周内，喹硫平口服剂型组出现镇静不良事件的风险最高，为23.3%；其次为奥氮平口服剂型和利培酮口服剂型，均为15.8%；帕利哌酮口服剂型为8.9%；氟哌啶醇口服剂型和安慰剂口服剂型风险最低，均为5.0%。长效针剂的这一风险似乎低于同成分的口服剂型，利培酮、帕利哌酮、安慰剂长效针剂的发生率分别为4.9%、4.4%、2.3%。

无论口服剂型（23.8，95% CI 17.3-38.3）还是长效针剂（57.6，33.4-211.4），镇静不良事件的伤害需治数均在治疗第1周最高，在第3周后进入平台期。

基于至镇静不良事件出现时间的Kaplan-Meier生存曲线，与安慰剂相比，喹硫平口服剂型的调整风险比（aHR）最高（aHR 4.36，95%CI 2.46-7.73），帕利哌酮口服剂型最低（aHR 1.83，1.34-2.51）。

大约一半的镇静不良事件在出现后的1周内缓解；出现4周后，抗精神病药口服剂型组仍有24.0%（95% CI 19.7-29.3）未缓解，长效针剂组仍有22.3%（15.3-32.3）未缓解。具体药物中，利培酮长效针剂所致镇静不良事件的持续时间最长，1周后仍有72.4%（59.2-88.5）未缓解，4周后仍有29.2%（16.8-50.5）未缓解。

图2 Kaplan-Meier生存曲线：抗精神病药口服剂型（A）和长效针剂（B）镇静不良事件缓解的时间规律

排除疲乏后的敏感性分析结果与主要分析结果一致。

讨论与结论

这是首项全面考察精神分裂症和分裂情感障碍患者使用抗精神病药时镇静不良事件变化轨迹的IPD meta分析，共纳入19项随机安慰剂对照研究、6,791名患者。结果显示，镇静不良事件的发生在治疗开始后的最初几天达到峰值，83%出现在最初两周；约50%在1周内缓解，约75%在1个月内缓解。然而，这也意味着大约有四分之一的患者持续超过4周。

上述结果表明，抗精神病药所致镇静不良事件发生很早，而患者对这一不良事件的耐受也较快。该现象可能与组胺H1受体有关——源于组胺H1受体阻断的镇静效应及其耐受性的出现均很快。氟哌啶醇是本项研究中与组胺H1受体亲和力最低的药物，镇静不良事件的总体发生率很低，治疗前两周仅为5.0%，与安慰剂相当。

除组胺H1受体外，其他受体也参与了抗精神病药的镇静效应。例如，抗精神病药对肾上腺素α受体的亲和力也与镇静作用有关；不同于组胺H1受体耐受性的快速出现（通常在几天内），α受体阻断剂（如特拉唑嗪）在1个月后才会发展出耐受性。这或许可以解释抗精神病药长效针剂（尤其是具有α受体高亲和力的利培酮长效针剂）引起的镇静不良事件为何持续时间较长。

本项研究的结果强调了抗精神病药治疗早期对患者进行密切监测的必要性。如果患者的镇静事件持续超过1个月，还应考虑除抗精神病药之外的其他因素。

文献索引：Nomura N, Siafis S, Schneider-Thoma J, et al. The trajectory of sedative adverse events caused by antipsychotics: a meta-analysis of individual participant data from randomised, placebo-controlled, clinical trials in acute phase schizophrenia. Lancet Psychiatry. 2025 Apr;12(4):266-275. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00025-2. PMID: 40113354.

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