作者：向城卫，石海平，遂宁市中心医院神经外科

自从20世纪40年代首次报道了聚焦超声波在颅内消融中的应用以来，这项新技术在脑部病变中的应用已经取得了显著的进展。在追求微创手术的时代，高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)在多种神经外科疾病中得到应用，包括颅内肿瘤、神经功能障碍、慢性疼痛等疾病的治疗。本文主要介绍目前HIFU在不同的神经外科手术途径中的应用情况及其作用机制，总结各种临床应用结果的新进展，为同行提供参考。

1. HIFU的作用原理

HIFU是一种新兴技术，其问世改变了人们对于超声只能用于诊断疾病的固有观念，显著扩大了传统超声的应用范围，作为一种新型的非侵入性治疗方式，可以成功地用于治疗各种实体瘤。HIFU的功率约为诊断用超声波的800倍，能够将低能量超声波聚焦在体内病灶处，达到60℃以上的高温，导致肿瘤细胞凝固坏死和空洞破坏，已成为多种实体瘤的新型非侵入性治疗方式。

HIFU能选择性地破坏体内目标病变，而不会伤害病变相邻和覆盖的正常结构。相对于传统的手术、化学治疗(简称化疗)、放射治疗(简称放疗)等治疗方式，HIFU治疗是完全非侵入性的，理论上可以减少不良事件的发生，并且可重复治疗。部分患者可以在门诊直接接受HIFU 治疗，无电离辐射，通常无瘢痕，不易发生肿瘤细胞播散，动脉壁表面虽然受到热和机械的影响，但破裂风险小。精确的局部HIFU消融术还可与其他疗法结合以提高疗效，并且能有效地保护病变周围器官及正常组织。

HIFU的飞速发展为神经外科疾病的治疗开辟了新的思路。经颅HIFU 是一种无创、新兴的神经外科疾病的治疗方式，但其应用存在局限性。HIFU 在神经外科学领域的应用最大阻碍是颅骨，由于骨骼具有相对较高的衰减系数和吸收能力，能够反射大量的超声能量，其声波阻抗较软组织更高，导致经颅HIFU 治疗中会出现能量转移和颅骨过度加热，治疗效果较差。经颅HIFU治疗的另一个挑战是超声波的严重畸变，颅骨厚度的不均匀和骨骼中高速的声波传导最终导致了超声波束的散焦，使能量不能集中在一个小的边缘明显的区域，难以得到预期的治疗效果。目前HIFU在神经外科学领域的应用仍存在局限性，对此学者们进行了大量的探索研究。

2. HIFU在神经系统疾病的应用

2.1 颅脑肿瘤的治疗

目前颅脑肿瘤采取的是以手术治疗为主的多学科综合治疗，但是手术治疗时间长、创伤大、不良反应多，部分患者预后较差，尤其是恶性肿瘤患者。神经内镜和显微镜的使用有效减少了创伤，但仍难以避免对病变周围的正常脑组织造成损伤。因此，迫切需要一种创伤小、对正常脑组织损伤少、治疗效果优异的治疗方式。

HIFU的问世为颅脑肿瘤的治疗提供了新的选择。胶质母细胞瘤是原发性中枢神经系统恶性肿瘤中最常见和最具侵袭性的肿瘤。随着技术的发展，MRI热成像和相控阵HIFU 换能器的出现为HIFU在颅脑肿瘤中的治疗带来了曙光。McDannold等使用ExAblate 3000(InSightec)系统对3例胶质母细胞瘤患者进行了经颅MRI引导下的HIFU 治疗，该方法将超声束经颅聚焦到大脑中，并通过MRI温度成像显示加热情况，虽然受到设备功率低的限制无法热切除病灶，但根据超声聚焦点和脑表面温度的测量结果可推测，使用该设备进行热消融是可行的。

MRI引导下的HIFU对于无法手术切除的边界清楚的病变可能更有效，有研究成功地利用MRI引导下的HIFU与半球相控阵换能器和CT扫描校正算法生成目标颅内热凝灶，用于治疗慢性神经性疼痛、原发性震颤和帕金森病。上述研究结果为HIFU治疗颅内肿瘤的可行性研究带来了希望。

2.2 功能性神经外科方面的应用

HIFU 能够通过精确消融丘脑、丘脑下部，以及基底神经节的靶点来治疗各种慢性脑部疾病。这些位置是许多疾病的病理中心，包括神经性疼痛、帕金森病和原发性震颤等。Elias等用HIFU 消融丘脑单侧腹侧中间核治疗15例耐药原发性震颤患者，在12个月的随访期间，患者症状较术前显著改善，但是存在短暂性感觉和运动、言语、小脑异常等不良反应，其中4例患者出现永久性感觉异常。

Schlesinger等对7例患有严重难治性震颤的帕金森病患者采用MRI引导的HIFU 行腹侧中间核丘脑切开术，结果显示，术后所有患者的上肢震颤症状明显改善，改善效果可持续存在(平均随访7.3个月)，并且不良反应较轻。Iacopino等对18例原发性震颤和4例帕金森病患者采用1.5TMRI引导的HIFU 行单侧腹侧中间核丘脑消融术，其中14例原发性震颤和4例帕金森病患者完成了手术，术后患者的震颤严重程度均即时改善，术中或术后无严重的永久性不良反应发生。

尽管这项研究的病例数较少、随访时间较短，但结果提示，MRI引导的HIFU 是改善原发性震颤和帕金森病患者运动症状安全有效的治疗方法。上述研究结果表明，使用MRI引导的HIFU进行丘脑切开术或消融术在控制病变的效果、准确性和可预测性方面具有巨大的技术优势，能够改善四肢震颤或轴性震颤症状，相关的常见不良事件为眩晕、脂肪增多、头痛、恶心和头皮灼烧等，均较轻微。

GolfreAndreasi等对早期震颤帕金森病患者采用MRI引导的HIFU行腹侧中间核丘脑切开术，结果显示，该方法不但有助于减少震颤，还可减少多巴胺能药物的用量。这项研究提示，MRI引导的HIFU腹侧中间核丘脑切开术为药物难治性震颤患者提供了一种新的治疗选择。

2.3 HIFU 结合特殊化学试剂诱导细胞凋亡

HIFU在癌症治疗中应用的另一个令人兴奋的机制是其与药物的结合应用。尽管HIFU传统上是用于烧蚀的，但由于其对药物输送的影响，可将其作为膜透性的辅助手段。与热诱导相反，HIFU的机械冲击可被视为诱导凋亡的替代方法。因此，HIFU可以与抗癌药物联合用于抑制肿瘤生长和诱导凋亡。

Poff等对小鼠鳞状细胞癌进行脉冲HIFU联合或不联合硼替佐米治疗；结果显示，脉冲HIFU治疗肿瘤降低了硼替佐米疗效的阈值水平，使硼替佐米在较低剂量下即具有显著的肿瘤细胞毒性和生长抑制作用。Suehiro等在动物实验中观察了HIFU联合声敏化剂5-氨基酮戊酸对恶性胶质瘤的治疗效果，与对照组相比，5-氨基酮戊酸联合HIFU 显著延长了荷瘤小鼠的存活时间，组织学结果显示，5-氨基酮戊酸主要导致HIFU照射场靶区周围病灶区域的肿瘤组织坏死，并诱导病灶周围区域的肿瘤细胞凋亡。

上述结果表明5-氨基酮戊酸联合HIFU可能是一种侵入性较小的肿瘤特异性治疗方法，不仅适用于肿瘤病灶，也适用于恶性胶质瘤中的浸润性肿瘤。HIFU诱导的凋亡或HIFU 增强的凋亡诱导将为肿瘤的非侵入性治疗开辟更多的途径。

2.4 HIFU 抗肿瘤免疫效应

除了直接破坏肿瘤外，HIFU还可以调节宿主的全身抗肿瘤免疫。HIFU 在体外引起肿瘤细胞的热坏死和机械坏死，导致受损肿瘤细胞释放内源性危险信号，包括ATP和热休克蛋白60，这些信号激活抗原呈递细胞，导致共刺激分子(CD80和CD86)的表达增加，树突状细胞分泌IL-12增加，巨噬细胞分泌TNF-α增加。

机械溶解产生的抗原呈递细胞激活能力远强于热坏死，表明优化治疗策略可能有助于增强HIFU 消融后的免疫反应。尽管HIFU 消融后肿瘤抗原表达的机制尚不清楚，但与其他热消融技术相比，声空化可能是抗原呈递的原因。这种机械力导致肿瘤细胞分裂成小块，在小块上肿瘤抗原可以保持完整。

HIFU消融后最显著的变化是热休克蛋白表达上调，包括热休克蛋白60、热休克蛋白27、热休克蛋白72和热休克蛋白73，表明HIFU可修饰肿瘤抗原性以产生宿主免疫应答。有研究发现，HIFU 肿瘤消融可诱导早期无菌炎症，这可能是长期肿瘤免疫和持续治疗效果的先决条件。

2.5 HIFU 可以帮助抗肿瘤药物通过血脑屏障

除了消融之外，HIFU 与全身给药的微泡相结合已被证明可以局部和瞬时破坏离散目标的血脑屏障。在过去的10年中，对原发性和转移性脑肿瘤小鼠癌症模型的临床前研究结果表明，通过聚焦超声介导的血脑屏障开放，可以成功地向大脑提供治疗。成功的免疫疗法包括曲妥珠单抗靶向治疗，以及将自然杀伤细胞靶向递送至转移至大脑的乳腺肿瘤等；化疗药物，包括1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(BCNU)、表柔比星和多柔比星在聚焦超声暴露后也可成功通过血脑屏障转运，抑制肿瘤生长并提高实验动物存活率。

上述研究结果令人鼓舞，未来进行的人体试验将有助于阐明这些技术在脑肿瘤治疗中的作用。动物实验结果表明，低水平脉冲聚焦超声与系统性给药微泡相结合，可诱导血脑屏障短暂局部开放，而不会对神经组织造成明显的急性或慢性损伤。HIFU帮助抗肿瘤药物通过血脑屏障，为研发脑肿瘤的抗肿瘤药物提供了新的思路。

2.6 聚焦超声用于神经调节

神经调节治疗是一个新兴的研究领域，除了烧蚀和药物输送的应用，聚焦超声技术有潜力用于神经调节疗法，特别是当以较低强度施用时。与HIFU 不同，低强度聚焦超声(low intensity focused ultrasound，LIFU)在神经调节中发挥作用。LIFU 在电压门控离子通道中产生非热力学干扰，影响跨膜电信号转导，从而影响神经元活动。相反，HIFU 被认为不能通过这种神经调节机制发挥作用，原因为在更高的频率上其对组织进行了明显的热破坏。

聚焦超声的这种调节神经传递作用在癫痫的治疗中具有潜在的应用前景。在小鼠癫痫模型中，LIFU已被证明可以减少腹膜内注射戊四氮引起的癫痫活动。尽管需要进一步的研究，聚焦超声的神经调节作用引起了临床医师的关注，其可在永久消融之前瞄准大脑中的癫痫病灶，为癫痫的非侵入性治疗提供了新的思路。

3. HIFU的缺点

目前HIFU在神经外科中的研究较少，缺乏大样本多中心的数据支撑、缺乏长期随访来验证其安全性。HIFU 在脑肿瘤治疗中受到限制，颅骨对超声波传导的影响较大，超声束在骨骼中的衰减比软组织高30~60倍，因此不能精准定位治疗肿瘤，对位于颅脑中心位置的恶性肿瘤或者扩大到丘脑区域的较大肿瘤的患者，HIFU 很难达到效果。HIFU 单次治疗的消融剂量相对较小，不足以显著减少肿瘤细胞的数量，而显著减少肿瘤细胞数量是持续控制肿瘤的关键。HIFU 在肿瘤治疗中还易发生术区出血、皮肤烧伤和正常脑组织的消融等不良反应，在功能神经外科治疗中持续神经系统不良事件发生率较高，如步态共济失调、不稳定感、味觉障碍、乏力和手部共济失调等。

4. 总结与展望

目前HIFU 在神经外科方向的应用是有限的，但是随着学者们对于HIFU 在神经外科领域的探索深入，HIFU有望成为当前标准治疗(包括手术、放疗、基因治疗、免疫治疗和化疗)的重要替代方案或辅助治疗。其在神经肿瘤、功能神经外科学领域有着良好的发展前景。虽然HIFU最初的技术挑战已经克服，技术已经得到改进，但迄今为止只进行了很少的临床试验。这种新型治疗方法具有巨大的潜力，预计未来几年与神经系统疾病有关的临床试验数量将会增加。随着这项技术获得认可，可以扩大HIFU 在神经系统疾病方面的应用范围。

来源：向城卫，石海平.高强度聚焦超声在神经外科学领域的应用[J].上海医学，2024，47(12):767-771.DOI:10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2024.12.010.

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