作者：王思敏，向思诗，张鸿祺，首都医科大学宣武医院神经外科
一项基于上海市社区人群的横断面研究显示，35 岁至75岁年龄段人群IA 患病率高达7.0%。1938 年，Dandy首次通过开颅夹闭治疗IA。1974 年，Serbinenko首次使用可拆卸球囊进行IA 栓塞。几十年间，IA 的血管内介入治疗技术由可电解脱弹簧圈栓塞、支架辅助弹簧圈栓塞(stent-assisted coil embolization，SAC)发展到血流导向装置(flow diverter，FD)置入。
目前，SAC 和FD 置入作为治疗宽颈或复杂动脉瘤的技术已广泛应用于临床。对于接受SAC 和FD 置入的IA 患者，需进行双重抗血小板聚集治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)以预防血栓事件，但目前尚无统一的抗血小板聚集药物使用规范。鉴于此，笔者对常见的抗血小板聚集药物类别及其作用机制、血小板功能检测及抗血小板聚集药物临床应用进行了归纳总结，以期为临床医师全面、深入地了解IA 行血管内治疗应用抗血小板聚集药物的相关内容，提升临床决策的科学性和合理性提供参考。
1. 抗血小板聚集药物类别及其作用机制
1.1 环氧合酶抑制剂
环氧合酶抑制剂是抑制环氧合酶的化合物。环氧合酶主要以环氧合酶1 和环氧合酶2 两种异构体存在。
1.2 P2Y12 拮抗剂
P2Y12 是G 蛋白耦联受体，与
噻吩并吡啶类包括
氯吡格雷是除阿司匹林外另一常用抗血小板聚集药物，其通过CYP 同工酶转化为活性代谢物发挥抗血小板聚集作用，而CYP2C19 基因的多态性则会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用。CYP2C19*2和CYP2C19* 3 是两种非功能性基因型，可导致CYP2C19 酶的活性降低、药物代谢速度减慢。
研究显示，58.8% (1 726 /2 933)的中国IA 患者存在氯吡格雷抵抗。健康志愿者服用氯吡格雷(75 mg/ d)4 d 后，腺苷二磷酸诱导的血小板聚集受到显著抑制，负荷剂量(300 mg/ d)服药则可显著缩短最大程度抑制血小板聚集所需的时间。替格瑞洛作为新型可逆性P2Y12 受体拮抗剂，不需经过CYP 代谢即可具备生物学活性，不受基因变异的影响。
当患者检测存在氯吡格雷抵抗时，替格瑞洛可作为替代药物。口服替格瑞洛90 mg/次，2 次/ d 作为维持剂量长期服用可达到有效的抗血小板聚集作用。相较于氯吡格雷，普拉格雷活性代谢物水平较高，其活性代谢物达到血浆浓度峰值的平均时间约为30 min，使用3 d 后可达到稳定状态，具有更强的抗血小板聚集作用，其代谢更高效且活性代谢产物的药代动力学参数更具优势。普拉格雷的标准维持剂量为60 kg 以上的患者10 mg/ d，60 kg 以下的患者5 mg/ d。
1.3 GPⅡb/ Ⅲa 抑制剂
GPⅡb/ Ⅲa 是一种由αⅡb 和β3 亚基组成的整合素。当血小板被激活后，GPⅡb/ Ⅲa 受体的构象发生改变，使其能够与纤维蛋白原等黏附分子的特定结构域高亲和力结合。GPⅡb/ Ⅲa 抑制剂通过竞争性或非竞争性地占据GPⅡb/ Ⅲa 受体，阻止纤维蛋白原和其他黏附分子与之结合，从而阻断了血小板之间的桥联作用，达到抗血小板聚集的效果。
目前临床上应用的GPⅡb/ Ⅲa 抑制剂为
1.4 磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶可以降解环磷酸腺苷和
2. 血小板功能检测
目前临床上检测血小板功能的方法包括光学比浊法(light transmission aggregometry，LTA )、VerifyNow、流式细胞分析和
VerifyNow 使用光传输聚合测量法，主要用于测定阿司匹林或P2Y12 抑制剂的抗血小板聚集效果，其优点在于快速、即时，5 ~ 10 min 可得到结果，无需血液制备，缺点在于对阿司匹林抵抗检测的敏感度不及LTA。TEG 是一种动态监测全血凝血状态的方法，能够提供从凝血开始至纤维蛋白形成、血小板聚集、血块收缩以及纤维蛋白原溶解的整个动态过程的信息，但TEG 检测时温度需恒定于37℃，检测台需保持平稳，且TEG 无法全面、精确检测血小板的具体功能缺陷及血管内皮细胞的功能状态，在血小板和血管内皮原因所致的凝血功能障碍检测方面具有一定的局限性。
流式细胞分析可以通过对血小板表面糖蛋白表达和功能活性分析评估其在特定病理状态下的功能状态，能够评估血小板功能缺陷，是确定
3. 抗血小板聚集药物的临床应用
3.1 阿司匹林联合氯吡格雷
在IA 血管内介入治疗中，阿司匹林联合氯吡格雷是标准的DAPT 方案，目前不同中心使用阿司匹林和氯吡格雷的剂量尚未统一，常见方案总结如下：
(1)未破裂IA患者术前持续口服阿司匹林100 mg/ d +氯吡格雷75 mg/ d，3 ~14 d 后进行血小板功能检测血小板抑制率达标后行血管内介入治疗，术后口服阿司匹林100 mg / d + 氯吡格雷75 mg / d 治疗至少3 个月，根据影像学复查结果和临床症状(是否存在皮下出血、牙龈出血或鼻出血等)调整为单一抗血小板聚集治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)；
(2)未破裂IA患者术前持续口服阿司匹林100 mg/ d +氯吡格雷75 mg/ d，5 d 后进行血小板功能检测，血小板抑制率达标后行血管内介入治疗，术后口服阿司匹林100 mg/ d + 氯吡格雷75 mg/ d 治疗1 个月，根据后续影像学复查结果及临床症状调整药物；
(3)破裂IA患者术前单次服用阿司匹林325 mg +氯吡格雷300 mg，术后服用阿司匹林80 mg/ d + 氯吡格雷75 mg/ d，DAPT 持续3 ~6 个月后调整为服用阿司匹林160 mg/ d 持续6 ~ 9 个月；
(4)破裂IA患者术后即刻给予单次阿司匹林100 mg +氯吡格雷400 mg，术后阿司匹林100 mg/ d +氯吡格雷75 mg/ d联合治疗，后续视复查时动脉瘤愈合情况及患者临床症状调整用药。
以上DAPT 方案适用于SAC 治疗，但FD 因其特殊的制造工艺需更加严格地抗血小板聚集。FD置入治疗IA 的DAPT 方案国内外不同研究差异较大，以下方案仅作为参考：
(1)未破裂IA 患者FD 置入术前口服负荷剂量(300 ~325 mg/ d)阿司匹林2 ~14 d +75 mg/ d 氯吡格雷3 ~10 d，术后氯吡格雷持续口服3 ~12 个月，阿司匹林持续口服6 个月以上甚至终身服用；
(2)未破裂IA 患者术前口服阿司匹林100 ~ 300 mg / d + 氯吡格雷75 mg / d，持续3 ~ 5 d，术后口服阿司匹林100 ~ 300 mg / d + 氯吡格雷75 mg/ d 持续3 ~6 个月，视IA 治疗情况及患者临床症状改为SAPT；
(3)破裂IA患者术前2 h 单次服用阿司匹林300 mg + 氯吡格雷300 mg，术后服用阿司匹林100 mg/ d + 氯吡格雷75 mg/ d联合治疗3 ~ 6 个月，终身维持SAPT；
(4)破裂IA 患者术前给予单次阿司匹林325 ~ 600 mg +氯吡格雷300 ~600mg，术后予以阿司匹林100 ~325 mg/ d6 个月以上，氯吡格雷75 mg / d 维持使用3 ~12 个月。
3.2 阿司匹林联合替格瑞洛
氯吡格雷抵抗包括临床抵抗和实验室检查抵抗两方面，即患者在规律服药后仍出现新的血管性不良事件或实验室检查显示并未有效抑制血小板聚集。Shim 等的一项荟萃分析结果显示，在应用FD 治疗IA 的抗血小板聚集药物的相关研究中，血栓栓塞事件(
一项探讨根据血小板治疗反应性调整抗血小板聚集治疗方案对预防IA 支架置入术后缺血性并发症作用的随机对照研究结果显示，对存在氯吡格雷抵抗的患者替代使用替格瑞洛可显著降低缺血性并发症发生率(HR = 0.34，95% CI：0.14 ~ 0.83，P =0.01)。
另一项纳入2 526 例应用FD 治疗的IA 患者的荟萃分析结果显示，与阿司匹林联合替格瑞洛或普拉格雷相比，阿司匹林联合氯吡格雷与更高的死亡风险相关(RR =4.57，95% CI：1.23 ~16.99，P =0.02)。对存在氯吡格雷抵抗的患者，建议可将氯吡格雷替换为替格瑞洛，并根据具体情况调整药物用法、用量。
3.3 替罗非班
替罗非班在颅内缺血和
目前替罗非班用于预防血栓栓塞事件的常用剂量为0.4 μg / (kg·min)静脉注射30 min 以上，然后0.1 μg/ (kg·min)持续静脉泵入24 h。当出现急性血栓栓塞事件时可根据血栓体积经微导管于血栓附近注射替罗非班4 ~8 μg/ kg 数分钟，10 min 后复查造影评估血栓和血流情况，若症状未缓解，则以0.1 μg/ (kg·min)持续静脉泵入12 h。
《颅内动脉瘤抗血小板治疗中国专家共识》指出，若血管内介入治疗IA 过程中发生血栓栓塞事件，建议立即给予负荷剂量(0.2 ~0.5 mg)替罗非班静脉推注，然后继续静脉或动脉内输注维持，但维持剂量一般不超过0.15 μg/ (kg·min)。
3.4 其他药物
普拉格雷是另一种常见的P2Y12 拮抗剂。一项荟萃分析结果显示，与接受氯吡格雷治疗的行血管内治疗的IA 患者(605 例)相比，接受普拉格雷治疗(785 例)能有效降低血栓栓塞事件发生率(OR =0.19，95% CI：0.08 ~0.45，P = 0.000 1)且不增加出血性并发症的发生风险(OR = 1.00，95% CI：0.53 ~1.89，P = 1.00)。但也有研究显示，普拉格雷可能导致严重甚至致命的出血，不适用于存在活动性病理出血、既往出血性脑血管病史以及75 岁及以上的IA 患者。
西洛他唑舒张血管的药理特性具有良好的应用前景，特别是在抗血管
3.5 DAPT 持续时间
研究显示，持续9 个月以上DAPT 后改用SAPT预防IA 患者血栓栓塞事件是安全且有效的。2021 年法国一项关于IA 患者抗血小板聚集药物治疗的全国性调查研究结果显示，针对支架置入患者，62%和38%的中心分别采用了维持3 个月和6 个月的DAPT；对“Y”型支架置入患者，分别有48% 和52%的中心的采用了维持3 个月和6 个月的DAPT；针对FD 置入治疗的患者，39% 、53%和8%的中心分别采用了维持3、6、12 个月的DAPT。
一项回顾性研究显示，在632 例行SAC 或FD 置入的IA患者中[中位观察时间为646(386，1 098)d]，63 例(10.0% )患者发生了主要终点事件(靶血管相关的血栓栓塞、与手术无关的大出血和死亡的复合事件)，且最常见于术后30 d 内。另一项针对未破裂IA 患者的回顾性研究结果显示，出血和血栓栓塞并发症发生率在介入治疗后短期(30 ~ 42 d；80 例)、中期(90 ~ 179 d；188 例)、长期(180 d 及以上；162 例)3 个DAPT 治疗组中的差异均无统计学意义(均P > 0.05)，提示未破裂IA 经SAC 后短期应用DAPT(42 d 后停用)可能是合理的。
3.6 应用其他装置治疗IA的抗血小板聚集药物治疗
Woven EndoBridge(WEB)瘤内扰流装置是一种新型自膨式动脉瘤瘤内栓塞系统，其近边缘处的金属覆盖率最低可达22% ，而在装置的两端部位则可高达100% ，整体平均金属覆盖率约为60%。有研究者认为，不使用支架的情况下，应用WEB 治疗破裂和未破裂IA 均无需使用抗血小板聚集药物；对于应用WEB 且使用支架的患者，术前、术后可适当行DAPT 预防缺血性事件。
另有研究推荐应用WEB 治疗IA 的DAPT 方案为术前口服阿司匹林100 mg/ d +氯吡格雷75 mg/ d 持续5 d；未使用支架则术后口服阿司匹林100 mg/ d，持续4 ~ 6 周；若使用了支架则术后口服阿司匹林100 mg/ d 至少6 个月，氯吡格雷75 mg/ d 服用6 周至4 个月。除了WEB，表面改性FD 也逐渐应用于治疗IA，目前已有5 种具有抗血栓形成表面改性的FD 面世。
多项与表面改性FD 安全性、有效性相关的研究建议，应用表面改性FD 术前、术后应保持DAPT；使用SAPT 的FD 相关研究则建议患者术前服用普拉格雷10 mg/ d，术后维持至少6 个月，随后改为阿司匹林100 mg/ d。
目前多种抗血小板聚集相关靶点和药物研究正在进行，包括
来源：王思敏，向思诗，张鸿祺.颅内动脉瘤行血管内治疗的抗血小板聚集药物应用研究进展[J].中国脑血管病杂志，2025，22(02)：105-112.
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