在生物医药领域，抗体药物的发展始终是推动精准治疗的核心动力。从单克隆抗体的诞生到如今百花齐放的抗体工程技术，科学家们不断突破技术壁垒，为癌症等难治性病症带来新的希望。而近年来，双特异性抗体的崛起，更被视为这一领域革命性跃迁的里程碑。在3月1日举办的“第22届中国肺癌高峰论坛”上，医脉通有幸邀请到湖南省第二人民医院杨农教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、西安交通大学第一附属医院姚煜教授，围绕双特异性抗体等肺癌新型治疗策略的临床转化与技术创新展开深度探讨。
Q1.随着靶向、免疫、ADC等多款新药步入临床实践，双特异性抗体类药物研发也有突破。能否请您分享，目前双特异性抗体类药物在肺癌领域的最新进展，这些进展将为肺癌的临床实践带来哪些改变？
杨农教授：
双特异性抗体类药物对肺癌治疗领域的影响无疑是深远且具有变革意义的。在单克隆抗体药物问世前，晚期肺癌患者长期生存是难以企及的目标。随着单克隆抗体药物及其联合治疗策略的应用，部分晚期肺癌患者通过系统性治疗获得了长期生存的可能。近年来，具有双重作用机制的双特异性抗体药物基于其创新的作用机制和治疗潜力，已成为肺癌领域的重要研究方向。随着循证医学证据的日益丰富，尤其是双特异性抗体相关临床研究总生存期（OS）数据的揭晓，将进一步夯实其临床价值，为肺癌治疗领域开辟新的篇章，使我们在临床实践中有更多契机为患者量身定制个体化治疗方案，包括优化联合与序贯治疗路径，共同探索改善患者预后、实现治疗突破的新方向。
特别值得一提的是，当前研究重点主要聚焦于PD-1/VEGF双特异性抗体。与此同时，诸如PD-1/TGF-β双抗、PD-1/CD47、PD-1/IL-2双抗等一系列新型双抗药物正处于临床研发阶段。这些具有不同作用机制的药物组合有望通过多靶点协同作用，为晚期肺癌治疗开辟更为广阔的选择空间。当PD-1/VEGF双抗疗效未达预期时，其他创新治疗策略的引入将为患者提供更多的备选方案。随着多种新型药物的研发取得不断进展，以及联合治疗方案持续得到优化，晚期肺癌患者的生存期正呈现出显著的延长趋势。值得关注的是，基于当前研究数据的持续积累，相关临床研究已逐步向早中期肺癌领域拓展延伸。我们对此类研究的后续进展保持高度期待，相信其成果将进一步完善肺癌全病程管理的治疗体系。
邬麟教授：
在肺癌治疗领域，部分双特异性抗体已取得令人瞩目的临床进展，而另一些仍处于早期探索阶段。目前具有代表性的成功案例主要包括以下三类：
第一类为靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，其中
第二类为针对EGFR与cMET的双靶点抗体。这类药物在克服EGFR-TKI耐药方面表现出色，无论是与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用，还是与化疗相结合的一线治疗方案均显示出显著疗效提升，为EGFR突变患者带来了更高的治疗响应。
第三类突破性进展来自小细胞肺癌领域，靶向CD3与DLL3的双特异性抗体因其在后线治疗中展现超过40%的客观缓解率（ORR），获得FDA突破性疗法认定。该药物通过T细胞衔接机制有效改善免疫"冷肿瘤"对治疗的反应，为免疫治疗应答不佳的肿瘤类型提供了新的治疗思路。
这些临床成果为双特异性抗体在肺癌领域中的深入应用奠定了基础。未来研发需聚焦两个核心方向：其一是耐药后治疗策略的优化，针对EGFR-TKI获得性耐药及免疫治疗耐药开发新型双抗方案，如靶向TIM-3、LAG-3或CTLA-4等免疫检查点的双抗药物；其二是验证双抗在一线治疗中的优效性，根据FDA与CDE的研发指导原则，双抗药物需在三期临床研究中证实其疗效显著优于当前的最佳标准治疗，这将成为推动治疗格局变革的关键。通过持续探索双抗药物的作用机制与临床定位，有望突破当前单抗药物及传统免疫治疗的疗效局限，为肺癌治疗开启精准化、高效化的新纪元。
Q2：双特异性抗体作为一种新型药物，近年来受到了广泛关注。能否请您谈谈，相比于两种单抗联合治疗、抗体偶联药物（ADC）或免疫治疗，双特异性抗体的优势和劣势各有哪些？
任胜祥教授：
双特异性抗体与单抗联合治疗存在本质区别，其协同作用机制具有独特优势。以CD3/DLL3双抗为例，该药物通过双靶点结合实现精准免疫调控：一端特异性识别肿瘤细胞表面表达的DLL3蛋白作为锚定点，另一端与T细胞表面CD3受体结合，将T细胞定向募集至肿瘤微环境，实现局部肿瘤杀伤效应。这种空间定位的治疗策略为免疫细胞浸润不足的实体瘤治疗提供了新思路，其成功机制可延伸至其他治疗领域。
值得关注的是PD-1/VEGF双抗的创新作用机制。VEGF作为可溶性促血管生成因子，在肿瘤局部通过诱导异常血管新生促进肿瘤生长，其在微环境中的生物学活性显著高于循环系统水平。该双抗通过同时阻断肿瘤细胞膜表面PD-L1与微环境中的VEGF，实现双重空间抑制：既解除T细胞免疫抑制状态，又改善肿瘤血管正常化。这种微环境双靶向作用机制可能是HARMONi-2研究取得突破性疗效的关键因素，相较于传统VEGF单抗联合PD-1抑制剂的治疗方案，显示出更显著的临床获益。
值得注意的是，单抗时代基于单一作用靶点的线性思维模式已无法完全解释双抗药物的生物学效应。随着双抗乃至
邬麟教授：
双抗药物与ADC药物在作用机制和药物属性上存在本质差异。ADC核心结构由靶向抗体与细胞毒性载荷通过连接子共价结合而成，通过抗原-抗体特异性识别介导的内吞作用将细胞毒药物定向递送至肿瘤细胞，理论上可提高治疗窗口并降低系统毒性。然而临床实践显示，ADC类药物仍面临显著挑战：其一，其血液学毒性发生率与传统化疗相比并没有大幅下降，且可能引发肺毒性、口腔黏膜炎及眼毒性等新型不良反应；其二，药物代谢动力学特征导致疗效持续时间受限，且因肿瘤异质性引发的脱靶效应可能加重正常组织损伤。此外，ADC开发面临多重技术瓶颈，包括靶点选择受限、载荷药物优化以及连接子设计等关键环节。
值得注意的是，尽管双抗与ADC分属不同技术路线，但两者在研发策略上存在交叉融合趋势。例如，双抗ADC通过双靶点协同增强肿瘤靶向性，同时搭载细胞毒药物实现多重杀伤效应。此类创新设计已进入III期临床研究阶段，其能否突破现有治疗格局值得期待。从治疗模式看，双抗与ADC并非互斥选择，联合用药可能产生协同增效作用。早期临床数据显示，PD-1/VEGF双抗联合TROP2-ADC可显著提升客观缓解率，提示双靶向免疫调控与精准化疗的联合策略具有临床潜力。
未来药物研发进程中，ADC与双特异性抗体的创新探索将呈现协同共进态势。随着研发策略的迭代升级，或将突破现有治疗范式中对单维度药物敏感性检测模型或单一免疫联合疗法的依赖。欲系统验证此类创新方案的临床价值，必须通过严谨的III期临床试验进行验证。其次，我们要明确哪些患者群体能够从这种新型免疫疗法、新型双抗药物或ADC药物组合治疗中获益。随着关键临床研究数据的持续积累，这些突破性疗法有望重构当前以单药免疫检查点抑制剂或免疫联合化疗为基础的治疗框架，为实体瘤患者提供更精准、更持久的治疗选择。
Q3：本次会议对双特异性抗体类药物的选择问题展开了讨论，即是选择针对特定患者的个体化治疗方案，还是采用“All in one”的治疗方案。对此，您持有什么样的观点？
杨农教授：
本次会议的核心议题聚焦于免疫类双特异性抗体的临床应用策略选择——即是否需要对治疗人群进行筛选。当双抗作用靶点具有显著肿瘤特异性时（如靶向EGFR/MET双抗用于EGFR突变患者的联合治疗），其适用人群已通过靶点表达特征明确界定，无需额外讨论。而针对泛表达靶点的免疫双抗（如PD-1/VEGF双抗），现有临床研究数据并未在入组标准中预设生物标志物分层，也未发现明确界定的绝对适用或禁忌人群。当前引发争议的关键在于观察性分析显示：PD-L1高表达患者疗效更好，但PD-L1低表达患者也能维持20%-30%的缓解率。从临床获益阈值考量，低表达患者仍存在值得把握的治疗窗口。
类似现象在EGFR突变与双抗疗效相关性研究中同样存在：EGFR突变阳性患者接受PD-1/VEGF或HER3/EGFR双抗治疗的ORR较野生型患者提升约10%-20%，但野生型患者仍保持基础缓解水平。这提示靶点状态可能影响疗效强度而非构成疗效存在的绝对前提。因此，现阶段更合理的策略应是在确保安全性的前提下，通过动态疗效监测实现治疗决策优化，对于出现明确临床获益且毒性可控的患者，可持续治疗。
邬麟教授：
肺癌精准治疗的实践基础始于分子靶点的检测。无论是双特异性抗体药物还是ADC，其在肺癌领域的研发始终面临核心科学问题：单一药物是否适用于未经筛选的全体人群？基于当前医学认知，答案显然是否定的。随着检测技术的迭代升级——尤其是二代基因测序（NGS）、数字病理及空间组学技术的引入，结合人工智能驱动的多组学数据分析，我们对肿瘤异质性的理解已突破传统"单一抗原表达与否"的二元化认知框架。研究证据表明，肺癌病灶可能同时存在多个潜在治疗靶点的动态共表达，且其空间分布呈现显著异质性。这一生物学特性对新型药物研发提出更高要求：双特异性抗体、ADC乃至多靶点协同作用的药物结构（如双抗ADC、三抗ADC等），均需建立与之匹配的分子分型体系。通过整合液体活检、时空转录组及蛋白质组学等多维检测技术，未来有望在肺癌全人群中精准筛选出具有特定靶点表达谱的亚群。从药物作用机制而言，靶点阳性患者更可能实现靶向-免疫协同效应，从而获得更优的药代动力学响应及临床获益。这种基于生物标志物的精细化人群分层策略，将是实现肺癌精准治疗从理论到临床转化的关键路径，也将推动治疗模式向个体化、动态化方向持续演进。
姚煜教授：
双特异性抗体近年来成为肿瘤治疗领域的研究热点。在肺癌治疗领域，目前国内已有三款双特异性抗体获批上市，其余多数仍处于临床研究阶段，其中约50%的临床研究已进入II/III期阶段。此类药物的作用机制具有多样性，主要包括T细胞桥接、免疫检查点调控以及细胞因子通路干预等，不同机制对应的临床适应人群和研发策略存在显著差异。
目前具有代表性的双特异性抗体
另一款备受关注的是PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗。HARMONi-2研究数据显示，依沃西单抗有望成为PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中的重要选择。该药物在PD-L1≥50%人群中的疗效尤为突出，但在PD-L1 1-49%人群中的临床获益引发学界讨论，这提示临床实践中需谨慎评估不同免疫治疗药物的适用人群。
Tarlatamab作为靶向DLL3的T细胞衔接器，已获批用于小细胞肺癌的二线治疗。尽管研发初期尝试筛选DLL3高表达人群，但最终获批适应症为全人群，这反映出部分双特异性抗体在生物标志物选择方面仍面临挑战。从临床实践角度，全人群获益虽能扩大适应证范围，但也可能伴随耐药机制复杂化、后续治疗选择受限等问题。
在医保控费政策趋严的背景下，精准人群筛选对优化医疗资源配置具有重要意义。理想的生物标志物应具备明确的预测价值及可操作性检测方法，但目前多数双特异性抗体尚未建立完善的伴随诊断体系。综合现有证据，尽管全人群适应症在临床实施层面更具便利性，但基于生物标志物的精准筛选策略能够实现更高成本效益，这需要基础研究与临床实践形成良性互动。作为临床决策者，应在充分评估现有循证医学证据的基础上，结合患者个体特征进行治疗方案选择，同时积极参与临床研究以推动治疗策略的持续优化。
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