基于中国造血干细胞移植登记组数据的三种单倍体移植方案治疗恶性血液病的临床疗效对照分析_异基因造血干细胞移植

基于中国造血干细胞移植登记组数据的三种单倍体移植方案治疗恶性血液病的临床疗效对照分析

2025-02-21

关键词：异基因造血干细胞移植

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异基因造血干细胞移植（allo‑HSCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤的有效方法¹。近年来，国内外allo-HSCT数量逐年上升。在我国，单倍体相合移植（haplo‑HSCT）是最常见的移植类型，不同单倍体移植方案的临床疗效有待探索²。本期分享北京大学人民医院黄晓军院士团队发表在Haematologica杂志的最新研究成果³，对比分析了恶性血液病患者不同单倍体移植方案的临床疗效，体现了“北京方案”的卓越获益，特邀南方医科大学南方医院血液科刘启发教授和北京大学人民医院血液科莫晓冬教授进行精彩的点评。

研究背景

常用的单倍体移植方案包括基于粒细胞集落刺激因子（G‑CSF）/抗胸腺球蛋白（ATG）的北京方案、基于移植后环磷酰胺（PTCy）的巴尔的摩方案和PTCy联合低剂量ATG（PTCy+ATG^low）等新的组合方案⁴。为了探索最佳的单倍体移植方案，本研究基于中国骨髓移植登记组（CBMTRG）数据，旨在比较G-CSF/ATG、PTCy和PTCy+ATG^low方案在血液系统恶性肿瘤患者中的临床疗效。

研究方法

回顾性研究，纳入2020年1月至2022年12月CBMTRG报告的急性白血病和骨髓增生异常综合征患者，均首次接受haplo‑HSCT。通过倾向评分匹配（PSM）分析控制选择偏倚和混杂偏倚，对于PTCy组和PTCy+ATG^low组的每位患者，分别按照1:2的比例匹配选择 GCSF/ATG组患者（图1）。混杂因素包括移植时的受者年龄、性别、诊断和合并症指数（HCT‑CI）。采用Kaplan-Meier方法和COX检验进行不同方案的生存分析和比较，采用竞争风险模型和Fine‑Gray检验进行植入、移植物抗宿主病（GVHD）、复发和非复发死亡（NRM）发生率的分析和比较。

图1 CBMTRG数据库

研究结果

01 患者特征

PSM后患者分为两组：G-CSF/ATG组1（n=230）与PTCy组（n=122），G-CSF/ATG组2（n=226）与PTCy+ATG^low组（n=123）。

除HLA相合程度、MNC、CD34⁺细胞或移植物细胞数量外，两组内基线特征没有显著差异。

02 G-CSF/ATG组1 vs. PTCy组

相比PTCy组：

G-CSF/ATG组28d中性粒细胞植入率（98.3% vs. 97.5%，P=0.005）和100d血小板植入率（93.5% vs. 84.4%，P=0.002）更高；G-CSF/ATG组中性粒细胞植入中位时间（12天vs. 13天，P<0.001）和血小板植入中位时间（13天vs. 14天，P=0.011）更短。（图2）

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图2 中性粒细胞和血小板植入比较

G-CSF/ATG组与PTCy组急性GVHD发生率（2-4度：28.6% vs. 28.7%，P=0.972；3-4度：10.8% vs. 13.1%, P=0.494）、3年慢性GVHD发生率（总体：33.4% vs. 28.3%，P=0.322；中重度：14.6% vs. 10.6%，P=0.252)。（图3）

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图3 aGVHD发生率比较

G-CSF/ATG组与PTCy组3年累积复发率（14.3% vs. 10.9%，P=0.501）无显著差异；G-CSF/ATG组3年NRM（7.8% vs. 26.2%，P<0.001）更低，3年总生存率（OS，84.1% vs. 65.2%，P<0.001）和无白血病生存率（LFS，77.8% vs. 62.9%，P<0.001）更高。（图4）

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图4 复发和生存结局比较

CMV病毒血症（59.1% vs. 53.3%，P=0.291）和EBV病毒血症（13.5% vs. 13.9%，P=0.906）发生率无显著差异。

03 G-CSF/ATG组2 vs. PTCy+ATG^low组

相比PTCy+ATG^low组：

G-CSF/ATG组与PTCy组28d中性粒细胞植入率（P=0.784）、100d血小板植入率（P=0.337）、中性粒细胞植入中位时间（P=0.247）和血小板植入中位时间（P=0.330）无显著差异。（图5）

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图5 中性粒细胞和血小板植入比较

G-CSF/ATG组与PTCy组急性GVHD发生率（2-4度：P=0.548，3-4度：P=0.173）、100天慢性GVHD累积发生率（P=0.091）、中重度慢性GVHD的累积发生率（P=0.061）均无显著差异。（图6）

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图6 aGVHD发生率比较

G-CSF/ATG组与PTCy组3年累积复发率（P=0.271）无显著差异。G-CSF/ATG组3年NRM（10.2% vs. 27.6%，P<0.001）更低，3年OS（81.9% vs. 64.8%，P<0.001）和LFS（75.0% vs. 63.4%，P=0.002）更高。（图7）

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图7 复发和生存结局比较

G-CSF/ATG组与PTCy组CMV病毒血症（P=0.845）和EBV病毒血症（P=0.397）无显著差异。

结论

相比基于PTCy和PTCy+ATG^low的单倍体移植方案，基于G-CSF/ATG的方案可以显著降低NRM并延长OS和LFS；

此外，相比PTCy方案，G-CSF/ATG方案单倍体移植后中性粒细胞和血小板植入效果更好；

三组之间aGVHD、CMV病毒血症、EBV病毒血症和复发发生率没有显著差异。

总之，对于中国恶性血液病患者，基于G-CSF/ATG方案的haplo-HSCT可能是首选治疗方案，但仍需随机对照研究进一步验证。

刘启发教授点评：

选择最为适宜的免疫耐受方案，对于显著提升haplo-HSCT的疗效与安全性具有至关重要的意义。国内外众多学者已发表多项研究，试图对不同单倍体移植方案的临床效果进行全面对比，然而所得结论却莫衷一是，存在分歧。本研究作为国内首项依托中国造血干细胞移植登记组数据库开展的系统性研究，系统的对比了G-CSF/ATG、PTCy以及PTCy+ATG^low这三种haplo-HSCT方案在临床实践中的疗效表现。研究设计严谨细致，采用了倾向评分匹配（PSM）方法，最大限度地平衡了各组间的基线特征，有效排除了混杂因素的干扰，使得研究结论更加科学、可靠，具有更强的说服力。

ATG通过在体内抑制T细胞的活性，发挥促进移植物植入和预防GVHD的重要作用⁸。本研究的对比分析结果进一步彰显了ATG在促进移植物植入和患者长期生存方面的重大价值：对于中国的恶性血液病患者而言，采用以ATG和G-CSF为基础的北京方案进行haplo-HSCT，其植入效果相较于PTCy方案有显著提升；同时，在PTCy方案的基础上联合使用ATG也能改善植入效果，为免疫耐受策略的优化应用提供了选择。因此，在haplo-HSCT中合理并优化ATG的使用，确保足剂量地清除宿主T细胞，对于提高移植成功率和改善患者预后具有至关重要的作用⁹。

未来研究的重点应当聚焦于开展规模更大、设计更为严谨的前瞻性随机对照研究，以全面、深入地比较不同单倍体移植方案在临床实践中的具体效果。同时，我们还应积极探索并优化针对患者亚群的个体化治疗策略，比如针对不同原发病类型，精细调整移植方案，以实现更加精准的治疗。除此之外，加强长期随访数据的收集与分析工作也显得尤为重要，特别是要围绕感染控制的有效性、免疫重建的进程以及患者生活质量的改善等方面展开深入研究，为haplo-HSCT策略的优化提供更为坚实、全面的科学依据，推动其在临床实践中的广泛应用与不断发展。

莫晓冬教授点评：

北京方案和PTCy方案是目前常用的单倍型相合移植GVHD 预防方案。北京方案以ATG为核心，是我国常用的GVHD 预防方案，植入成功率较高、复发率较低。国内研究者通过大量的临床试验探索ATG的最佳剂量，总量7.5 mg /kg和10.0 mg /kg是目前常用的剂量。PTCy方案是国外常用的GVHD 预防方案，GVHD发生率较低，但植入失败率及复发率较高。标准剂量PTCy 50 mg /kg( d3、d4) 有较高的心脏毒性、3～4 级黏膜炎、出血性膀胱炎发生率^5-6。

单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）的发展，使移植进入“人人有供者”的新时代。免疫耐受机制的阐明及新方案的应用，不仅使haplo-HSCT更为安全，也为整个移植领域带来革命性冲击⁷。这篇研究详细比较了三种单倍体移植方案的疗效，G-CSF/ATG方案在植入率、降低NRM以及提高OS和LFS方面表现出明显的优势，同时GVHD、复发率和病毒血症的发生率与其他两种方案相似。这些结果为中国恶性血液病患者haplo-HSCT的临床方案选择提供了重要依据。此外，该研究也强调了ATG在单倍体移植中的重要作用，不仅有助于提高植入率，还对患者的长期预后产生了积极影响。这项研究支持G-CSF/ATG方案在中国患者单倍体移植中的优势地位，为移植方案的优化提供了宝贵数据和指导方向。

本研究中，虽然与G-CSF/ATG方案相比，PTCy+ATG^low方案在中性粒细胞和血小板植入率上并没有显著优势，但与单独的PTCy方案相比，PTCy+ATG^low方案在中性粒细胞植入率上显示出显著优势。在总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS）方面，PTCy+ATG^low方案与单独的PTCy方案也相近，但均低于G-CSF/ATG方案。尽管如此，PTCy+ATG^low方案在维持疾病控制和生存情况方面表现出一定的稳定性。关于PTCy联合ATG是否能进一步降低移植物抗宿主病（GvHD）的发生率，目前仍存在争议。在本研究中，PTCy+ATG^low并未降低GvHD的发生率。需要注意的是，由于PTCy+ATG^low方案在本研究中的样本量相对较小，且与其他方案的直接比较受到一些限制（如未进行完全匹配的比较），因此其优势还需要进一步的大规模前瞻性随机对照试验来验证。

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刘启发教授

教授/主任医师/博⼠⽣导师，首届国家杰出医师

南⽅医科⼤学⾎液病研究院院⻓/⾎液病研究所所⻓

广东省血液疾病临床医学研究中心/血液肿瘤精准医学中心主任

南⽅医科⼤学南⽅医院⾎液科学科带头⼈/终身教授

北京陆道培⾎液病研究院副院⻓

中华医学会⾎液学分会第十/十一届副主任委员、感染学组组长

中国⽼年医学会⾎液学分会副会⻓

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会⾎液医师分会常委

主持3项国家重点研发/3项863计划，10项国家自然科包括重大/重点项目

获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3/二等奖5项

在NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等

发表SCI论文250余篇

⼴东省⾎液肿瘤⾸席专家，享受国家政府特殊津贴

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莫晓冬教授

医学博士

北京大学人民医院血液科主任医师，副教授

博士研究生导师

北京市“青年拔尖人才”

北京市“高层次创新创业人才”

北京市通州区“杰出青年科技人才”

第一/通讯作者发表SCI论文70余篇

中国医药教育协会转化医学专委会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专委会委员

作为主要完成人获国家科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖一等奖等奖项

审批号：MAT-CN-2502912.V1.0.2025.02

参考文献

                                                                1.Wang X, et al. Chin Med J (Engl). 2022;135(12):1394-1403.                                                            

                                                                2.Chang YJ, et al. Lancet Haematol. 2022;9(12):e919-e929.                                                            

                                                                3.Xu ZL, et al. Haematologica. Published online October 3, 2024.                                                            

                                                                4.Apperley J, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(1):23-26.                                                            

                                                                5.Wang X, et al. Chin Med J (Engl). 2022;135(12):1394-1403.                                                            

                                                                6.Chang YJ, et al. Lancet Haematol. 2022;9(12):e919-e929.                                                            

                                                                7.黄晓军.中华器官移植杂志,2017,38 (02): 65-68.                                                            

                                                                8.Baron F, et al. Haematologica. 2017;102(2):224-234.                                                            

                                                                9.Xu ZL, et al. Blood Rev. 2023;62:101035.

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