作者：邓卓越，高宇飞，吉林大学中日联谊医院神经外科

胶质瘤是来源于神经胶质干细胞的原发性脑肿瘤［１］，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的８０％［２］。术后患者预后不佳，具有高致残率和高复发率，长期生存率低［３］，给患者及其家庭和社会带来了沉重负担。有研究发现，胶质瘤从低级胶质瘤（ＬＧＧ）发展到胶质母细胞瘤（ＧＢＭ）时，其组织硬度由５０～１４００Ｐａ增加至７０～１３５００Ｐａ［４］，因此，基质硬度在胶质瘤中的作用吸引了越来越多的学者的关注。肿瘤组织硬度增加是实体肿瘤共同的特征，实体肿瘤中的基质硬度由于胶原蛋白的过度产生、病理性胶原交联和纤维排列而显著增加，而肿瘤细胞能够感知这种异常的细胞外基质（ＥＣＭ）应力，进而加剧疾病症状［５］。在胶质瘤中，力学感受器将基质硬度等力学信号转化为生化信号，对细胞增殖、迁移等行为产生影响，并参与癌细胞的耐药过程［６］。Ｐｉｅｚｏ作为一种备受关注的力学感受器，在受到机械刺激时，通过阳离子内流将机械信号转化为生化信号［７］，参与多种恶性肿瘤的发生发展。研究表明，Ｐｉｅｚｏ在多种恶性肿瘤中高表达，高表达的Ｐｉｅｚｏ可介导细胞外基质硬度改变和细胞内细胞信号通路的双向沟通，诱导肿瘤向恶性发展。本文主要对Ｐｉｅｚｏ及其在胶质瘤中感受基质机械应力的作用进行综述。

１　Ｐｉｅｚｏ

Ｐｉｅｚｏ家族是哺乳动物中机械敏感非选择性阳离子通道蛋白，是已知最大的孔隙型离子通道，包含Ｐｉｅｚｏ１和Ｐｉｅｚｏ２两个成员。Ｐｉｅｚｏ１由Ｆａｍ３８Ａ基因编码，而Ｐｉｅｚｏ２由Ｆａｍ３８Ｂ基因编码［８］。

１．１　Ｐｉｅｚｏ的结构

Ｐｉｅｚｏ１由三聚体复合物组成，每个原聚体包含３８个跨膜螺旋（ＴＭ），总计１１４个。三聚体Ｐｉｅｚｏ１蛋白在细胞膜中形成同源聚合物，围绕中心孔聚集，向外螺旋形成螺旋桨叶片状结构，三个外围“螺旋桨叶片”是感知机械力的关键区域，而中心孔负责阳离子流入［９－１２］。这种结构是Ｐｉｅｚｏ１感测机械力并将其转化为细胞内电化学信号的基础。类似地，Ｐｉｅｚｏ２通道是由２８００多个残基组成的大型膜蛋白，与Ｐｉ－ｅｚｏ１通道有约４２％的序列同源性［８］。Ｐｉｅｚｏ２通道的整体结构与Ｐｉｅｚｏ１非常相似，同样拥有一个中心离子传导孔模块和三个３８个ＴＭ的外围叶片的三叶片螺旋桨状组成的同源三聚结构［８，１３］。

１．２　Ｐｉｅｚｏ的激活

Ｐｉｅｚｏ能被多种机械力激活，包括静水压力、剪切应力、拉伸和基质刚度。当Ｐｉｅｚｏ受到机械力刺激时，中心离子传导孔打开，允许Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋等阳离子进入细胞，从而激活下游信号通路，参与细胞的生理生化过程［７］。Ｐｉｅｚｏ１和Ｐｉｅｚｏ２具有阳离子选择性，其选择性顺序为Ｃａ２＋＞Ｋ＋＞Ｎａ＋＞Ｍｇ２＋［８，１４］。

目前，脂质驱动模型被广泛认可为Ｐｉｅｚｏ通道直接驱动机制。在该模型中，机械能通过脂质双层以膜张力的形式传播至Ｐｉｅｚｏ蛋白，不需要其他细胞成分。Ｐｉｅｚｏ１直接被横向膜张力激活，通道活动不依赖完整的细胞骨架［７，１５－１６］。当细胞膜的张力变化时，跨膜双层中的局部脂质面积的张力是复杂且不对称的［１７］。膜张力导致的局部双层变薄可能会引起Ｐｉｅｚｏ的ＴＭ倾斜或变形，以抵消疏水性不匹配［１８］。为了保持脂质与ＴＭ的紧密联系，Ｐｉｅｚｏ三聚体复合物发生横向拉伸运动，导致中心孔隙打开［１８－１９］。除了脂质力，细胞内外系绳力通过调节局部膜张力可以间接改变Ｐｉｅｚｏ门控。然而，研究表明系绳力在Ｐｉｅｚｏ１和Ｐｉｅｚｏ２的激活中的作用有限，但Ｐｉｅｚｏ可能具有与系绳状结构耦合的能力［２０］。为了解释各种力对Ｐｉｅｚｏ通道的影响，有学者运用膜足迹理论解释了Ｐｉｅｚｏ激活的机制。膜足迹理论结合了细胞骨架、脂质和系绳力的相对分布和相互作用，从物理层面提出了计算公式，为Ｐｉｅｚｏ能在不同的细胞类型中感知多种机械力的现象提供了理论依据［２０］。

２　Ｐｉｅｚｏ在胶质瘤发生及进展中的作用机制

２．１　Ｐｉｅｚｏ促进胶质瘤进展

Ｐｉｅｚｏ１在胶质瘤细胞中过表达，在促进细胞活力和侵袭性方面起关键作用。对ＣＧＧＡ数据库的３２５例胶质瘤病例和ＧＳＥ１６０１１队列的２７６例病例进行分析发现，ＧＢＭ中Ｐｉｅｚｏ１的表达显著高于ＬＧＧ，并且其表达与胶质瘤的恶性程度和分子亚型高度相关［２１］。免疫荧光染色也证实了Ｐｉｅｚｏ１在人类ＬＧＧ和ＧＢＭ中的表达，且ＧＢＭ中的表达量更高。此外，ＧＯ分析表明，负责ＥＣＭ组织、细胞粘附、血管生成、细胞迁移和增殖的细胞微环境相关基因与Ｐｉｅｚｏ１表达呈正相关［２１］，这说明了脑胶质瘤生物学功能与Ｐｉｅｚｏ１表达之间存在相关性。总之，Ｐｉ－ｅｚｏ１在胶质瘤中的表达增加，表明神经胶质瘤细胞具有机械感应生长优势。

２．２　Ｐｉｅｚｏ介导机械刺激诱导的胶质瘤细胞内信号通路

近年的研究表明，整合素－整合素依赖性激酶（ＦＡＫ）信号通路在胶质瘤中起着关键的作用［２２］。整合素是由α和β亚基组成的的异二聚体跨膜糖蛋白受体，充当机械应力传感器［２３］。ＦＡＫ是整合素途径中的关键激酶。众所周知，整合素对ＦＡＫ／Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＦＡＫ／ＰＩ３Ｋ和ＦＡＫ／ＳＴＡＴ等途径的影响在调节肿瘤细胞增殖、基因转导和凋亡中至关重要［２３］。肿瘤组织机械刚度的异常增加，刺激胶质瘤细胞中Ｐｉｅｚｏ１通道的激活，导致Ｃａ２＋内流。这种内流触发整合素ＦＡＫ信号通路的激活和粘附斑复合物的组装，增强肿瘤细胞增殖并调节ＥＣＭ重塑。同时，ＹＡＰ作为Ｐｉｅｚｏ１通道的下游信号，影响肿瘤细胞增殖、生长和转移［２４－２６］。在人脑胶质瘤细胞系中，Ｐｉｅｚｏ１和ＹＡＰ的表达与ＥＣＭ硬度呈正相关。敲除胶质瘤细胞中的Ｐｉｅｚｏ１基因可显著减少增殖和侵袭，同时降低β１－整合素和磷酸化ＦＡＫ的表达，增加ＹＡＰ磷酸化，减少ＹＡＰ核定位，并下调ＹＡＰ下游基因ＣＹＲ６１和ＣＴＧＦ［２７］。因此，Ｐｉｅｚｏ１通道通过β１－整合素／ＦＡＫ／ＹＡＰ轴调节胶质瘤的进展。

３　Ｐｉｅｚｏ作为胶质瘤预后标志物和治疗靶点的潜力

３．１　Ｐｉｅｚｏ可作为肿瘤预后标志物

２０２１年，ＷＨＯ将成人弥漫性浸润性胶质瘤分为三种肿瘤类型：异柠檬酸脱氢酶（ＩＤＨ）突变型和１ｐ／１９ｑ共缺失少突胶质瘤，预后最好，ＩＤＨ突变型星形细胞瘤，预后中等；ＩＤＨ野生型胶质母细胞瘤预后较差［２８］。该分型基于分子机制和预后差异，进一步细化了中枢神经系统肿瘤的分类［２９］。然而，由于癌症的高度异质性，即使是相同分期的患者，在经受同样的放化疗后，治疗效果也可能不同。因此，这种分期方法也难以满足患者对包括靶向治疗和免疫治疗等精准治疗的指导的需求［３０－３２］。尽管目前手术、放疗和化疗是治疗的主要手段，基于肿瘤信号通路的个性化治疗策略仍然是提高患者预后的重要研究方向。胶质瘤目前缺乏有效的预后诊断标志物，寻找新的预后评估、个性化治疗等方面的生物标志物有助于提高胶质瘤患者的预后收益和更加有效的治疗方法的开发。

研究表明，Ｐｉｅｚｏ１的高表达与胶质瘤患者的总生存期（ＯＳ）显著缩短有关，是ＴＣＧＡ数据库中胶质瘤的独立预后指标［２１］。另有研究通过对６４名胶质母细胞瘤患者的分析发现，Ｐｉｅｚｏ１的过度表达与更严重的临床症状相关［３３］，并对患者预后产生不利影响［３４］。这些研究强调了Ｐｉｅｚｏ１在胶质瘤进程及预后评估中的重要性。

此外，Ｐｉｅｚｏ在乳腺癌中的高表达也与预后不良相关。该研究发现，随着肿瘤组织内Ｐｉｅｚｏ１蛋白水平的增高，患者的总生存期（ＯＳ）、低无远处转移生存率（ＤＭＦＳ）进展后生存期（ＰＰＳ）均下降［３５］。另一项研究表明，Ｐｉｅｚｏ２在乳腺癌组织中的表达高于周围正常组织，主要与肿瘤增殖相关［３６］。在喉鳞状细胞癌（ＬＳＣＣ）中，ＣＯＸ回归分析显示Ｐｉｅｚｏ２启动子甲基化是ＬＳＣＣ患者总生存期的独立预后因素，因此Ｐｉｅｚｏ２可作为预测ＬＳＣＣ患者预后不良的新分子标志物［３７］。

３．２　Ｐｉｅｚｏ作为治疗靶点的潜力

近年的研究表明，肿瘤微环境的硬度对癌症疗效有重要影响。例如，肿瘤微环境硬度的增加会激活整合素－ＪＮＫ信号，降低肝细胞癌细胞对索拉非尼的敏感性［３８］。此外，ＥＣＭ硬度与肿瘤中Ｔ细胞浸润和ＰＤ１阻断治疗的疗效呈负相关［３９］。Ｐｉｅｚｏ作为介导ＥＣＭ硬度的关键分子，备受关注。Ｐｉｅｚｏ１通道的激活有潜力作为癌细胞中ＴＮＦ相关凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）的增敏剂。ＫＮＯＢＬＡＵＣＨ等［４０］发现，流体剪切应力通过激活Ｐｉｅｚｏ１通道，增加了胶质瘤细胞系Ｕ８７和ＬＮ１８中ＴＲＡＩＬ介导的细胞死亡。使用Ｐｉｅｚｏ１的特异性激动剂Ｙｏｄａ１获得了类似的效果，进一步验证了Ｐｉｅｚｏ１通道在调节胶质瘤细胞对ＴＲＡＩＬ介导凋亡敏感性中的关键作用。替莫唑胺（ＴＭＺ）是ＧＢＭ治疗的一线化疗药物，但其疗效常常受到肿瘤耐药性的限制［４１］。Ｙｏｄａ１和ＴＲＡＩＬ的联合使用显著降低了ＴＭＺ抗性ＧＢＭ细胞的存活率，超过了低剂量和高剂量ＴＭＺ单独治疗的疗效［４０］。这一发现揭示了Ｐｉｅｚｏ１激活在增强恶性细胞对ＴＲＡＩＬ治疗敏感性方面的巨大潜力，

同时也为克服ＧＢＭ治疗中的ＴＭＺ耐药性难题提供了一条极具前景的新途径。研究还表明，Ｐｉｅｚｏ１通道的激活提高声动力治疗（ＳＤＴ）的抗肿瘤疗效［４２］。超声触发的声动力治疗（ＳＤＴ）是一种新兴的、颇具前景的胶质瘤治疗手段，其核心机制是通过超声波非侵入性地激活肿瘤细胞中的声敏剂，增加细胞内活性氧（ＲＯＳ）和Ｃａ２＋，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，并促进凋亡［４３－４５］。最近研究表明，ＳＤＴ通过调节Ｃａ２＋信号传导抑制神经胶质瘤细胞中的脂质能量供应和巨噬细胞募集。具体而言，ＳＤＴ和超声波联合应用刺激ＲＯＳ产生，导致Ｐｉｅｚｏ１通道激活及Ｃａ２＋流入神经胶质瘤细胞，促进细胞死亡。超声引入的机械力直接激活Ｐｉ－ｅｚｏ１－Ｃａ２＋信号传导，引起细胞膨胀并触发钙超载的死亡途径。同时，超声激活的细胞内声敏剂产生的ＲＯＳ延长了Ｐｉｅｚｏ１通道开放状态，过量Ｃａ２＋促进细胞内脂质过氧化，损害细胞能量供应，加剧细胞死亡［４６］。此外，细胞外Ｃａ２＋浓度降低还促进了巨噬细胞的Ｍ１极化［４２］，表明Ｐｉｅｚｏ１通道的开放不仅诱导细胞死亡，还具备调节肿瘤微环境的能力。这些研究结果共同凸显了Ｐｉｅｚｏ１作为胶质瘤治疗靶点的巨大潜力，为开发新型、高效的胶质瘤治疗策略提供了重要的理论依据。

目前，针对Ｐｉｅｚｏ通道，常用的的抑制剂有钆、钌红和ＧｓＭＴｘ４。其中，ＧｓＭＴｘ４对Ｐｉｅｚｏ１的抑制表现出更高的特异性［４７］，意味着它能更精准地作用于目标通道。值得注意的是，ＧｓＭＴｘ４还被发现具有抑制癌症免疫逃避的潜力［４８］，这对于癌症治疗是一个重要发现。然而，关于ＧｓＭＴｘ４对肿瘤生长和转移的具体影响，目前尚不完全清楚。为了更有效地应对癌症挑战，未来可以进一步研究和开发针对Ｐｉｅｚｏ１的小分子抑制剂或单克隆抗体，这些新型治疗手段将能够更精确地调节Ｐｉｅｚｏ１通道功能，从而为癌症患者提供更好的治疗选择。

４　展望

Ｐｉｅｚｏ在肿瘤发生和发展中的研究中引起了越来越多的关注。作为连接肿瘤与微环境的桥梁，Ｐｉ－ｅｚｏ发挥着不可或缺的作用。它能够感知外界机械刺激，并将其转化为细胞内信号，从而调控肿瘤细胞的生物学行为。在胶质瘤中，Ｐｉｅｚｏ通过介导Ｃａ２＋内流，促进肿瘤的增殖、迁移和侵袭，并介导微环境重塑。高表达水平的Ｐｉｅｚｏ与胶质瘤患者的预后不良紧密相关，提示其可作为评估疾病进展及患者生存预期的一个重要指标。此外，Ｐｉｅｚｏ被认为是克服胶质瘤耐药性的有效治疗靶点，并且在声动力疗法（ＳＤＴ）中展现出应用潜力。这些研究表明，Ｐｉｅｚｏ在胶质瘤中作为预后标志物和治疗靶点的潜力正逐步显现。

参考文献略。

来源：邓卓越,高宇飞.Piezo在胶质瘤中的研究进展[J].中国实验诊断学,2025,29(01):91-95.

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