乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，根据其生物标志物的表达情况，乳腺癌可分为不同的亚型，HR阳性HER2阴性乳腺癌是其中较为常见的一类。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》结合国内外晚期乳腺癌临床研究进展及专家意见，纳入高质量的循证医学新证据、分子病理检测新理念以及综合治疗新方案等，以期为临床实践提供参考。基于此，医脉通特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授与徐璐教授，结合《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》，解读HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗要点。

HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的疾病特征与治疗目标

HR阳性/HER2阴性亚型约占乳腺癌总体比例的70%，此类乳腺癌的生长依赖于激素信号通路，具有相对惰性的生物学行为，病程进展较其他亚型缓慢，内分泌治疗是其核心治疗手段。该亚型乳腺癌的骨转移发生率高达70%，可引发骨痛、病理性骨折或高钙血症。内脏转移（如肝、肺）的发生率约30%-40%，多出现于疾病后期。

《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》强调，晚期乳腺癌的治疗目标需兼顾生存延长与生活质量改善，实现“慢病化管理”。目前，研究热点主要集中在克服耐药和实现精准治疗，包括新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物、新兴靶点药物研的发以及抗体-药物偶联物（ADC）的探索等，旨在进一步改善HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的生存结局。

治疗策略的演变与分类而治

1. 一线治疗：从CDK4/6抑制剂到PIK3CA抑制剂，迈向多元化精准治疗新时代

《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》明确，无论患者绝经状态，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂或氟维司群）为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的首选推荐方案。目前，多项针对一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床研究均显示其在无进展生存期（PFS）方面具有显著优势，确立了其在晚期一线治疗中的基石地位。然而，一线CDK4/6抑制剂如何选择，应结合患者的既往治疗、合并症以及药物可及性等因素进行综合考虑。此外，在一线治疗中，CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群目前尚无定论，可以根据患者的内分泌治疗敏感性来决定最适合的治疗方案。

对于存在PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性、辅助治疗结束后＜12个月或辅助治疗中进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，INAVO120研究显示在哌柏西利和氟维司群的基础上联合新型PI3Kα抑制剂Inavolisib，显著延长PFS，并展现出良好的安全性和生活质量保障。这一组合方案有望成为PIK3CA突变HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。

2. 二线及后线治疗的挑战与机遇：聚焦PAM通路、CDK4/6抑制剂跨线、ESR1突变和PARP抑制剂

HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌在一线内分泌耐药后的精准治疗，主要聚焦于PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的过度激活和表观遗传学的改变。mTOR抑制剂依维莫司、西罗莫司联合内分泌治疗，已在内分泌耐药后的治疗中显示出良好的疗效。对存在PIK3CA突变的患者，SOLAR-1和BYLieve研究均显示PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群可显著延长患者的PFS。CAPItello-291研究显示，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群在AKT通路异常患者中观察到相对更明显的PFS获益。在表观遗传改变与内分泌耐药性方面，ACE研究显示HDAC抑制剂西达本胺联合芳香化酶抑制剂（AI）可延长中位PFS。

随着CDK4/6抑制剂在一线治疗中的广泛使用，多项研究探索了CDK4/6抑制剂的跨线使用。MAINTAIN和postMONARCH研究均显示跨线使用瑞波西利或阿贝西利联合内分泌治疗可以改善患者的PFS。但PACE研究、PAMIRA研究却未能显示出治疗获益。因此，跨线治疗能否优于内分泌联合其他靶向治疗仍需进一步验证，并筛选出该模式的获益人群。

ESR1基因突变是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因，当前多项新型口服SERD单药或联合用药在ESR1突变、内分泌经治、转移性乳腺癌患者中进行积极探索。其中，Elacestrant被认为是ESR1突变晚期乳腺癌患者的二线/三线治疗的合理治疗选择，而Camizestrant在ESR1突变亚组中也显示了生存获益。然而，现阶段的研究结果尚存争议，需要更多循证医学证据的支持以进一步指导临床实践。

PARP抑制剂在晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌后线治疗中的价值主要体现在其对携带同源重组修复缺陷（HRD）或gBRCA1/2突变患者的精准治疗潜力。尽管此类患者占比相对较低（约5%-10%），但PARP抑制剂通过“合成致死”机制可显著延缓疾病进展并延长生存期，为gBRCA基因突变且不适合进一步内分泌治疗的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

3. 化疗与ADC药物助力后线治疗华丽蜕变：逆流而上、破茧成蝶

化疗药物在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌治疗中仍占据重要地位，对于一线原发内分泌耐药、不再适合内分泌治疗或需要快速减轻肿瘤负荷的患者，后线治疗可以考虑应用化疗或新型ADC药物。化疗方案的选择应平衡疗效和不良反应，优先选择单药化疗。

在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，约60%的患者存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），T-DXd（德曲妥珠单抗）作为一种靶向HER2的ADC药物，为后线治疗带来了曙光。DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究分别显示，T-DXd对既往多线治疗失败（含内分泌和化疗）以及CDK4/6抑制剂耐药的HR阳性/HER2低表达及HER2-ultralow晚期或转移性乳腺癌患者展现了良好的疗效。未来，临床研究将进一步探索T-DXd联合CDK4/6抑制剂或PI3K抑制剂的协同效应，旨在克服多重耐药并延长患者生存，从而改写HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗格局。

此外，人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的表达率超过80%。针对TROP-2的ADC药物，如戈沙妥珠单抗，已在中国获批用于既往接受过≥2线系统治疗（包括内分泌治疗和化疗）的转移性乳腺癌患者，尤其针对CDK4/6抑制剂耐药人群。FDA也批准Dato-DXd用于接受过内分泌治疗和至少一线化疗的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。SKB264同样显示对多线治疗失败患者的有效性。TROP-2 ADC通过精准靶向和高效率载荷递送，显著改善了HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存结局。

然而，目前关于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的ADC药物最佳给药顺序的数据较为有限。基于现有的临床试验入组情况，T-DXd早于戈沙妥珠单抗使用可能是一个合理的选择。

结语

HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗已进入精准化与个体化时代，2024版指南的更新不仅巩固了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在一线治疗中的地位，PIK3CA抑制剂等靶向药物的出现也为一线精准治疗带来了新的希望。尽管二线及后线治疗仍面临巨大挑战，聚焦精准、多元化药物和多样化治疗模式的应用，为克服耐药和延长生存提供了新的思路。化疗与ADC药物的不断革新，更为后线治疗带来了华丽蜕变，为晚期患者点亮了生命的希望之光。

“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，相信随着医学的不断进步，晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者必将迎来更加光明的前景。临床实践中，需以患者为中心，平衡疗效与安全性，同时关注心理与社会支持，最终实现生存与生活质量的“双赢”。

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