导读：在
研究终点的概念及选择
何教授表示，首先要对研究终点与结局的概念非常的清晰。研究终点是用于精确测量研究结局的指标，其选择应基于研究目的，并遵循公认性和合理性原则。确证性研究通常建议选择一个主要终点，以控制Ⅰ类错误并简化样本量计算，其他终点可作为次要终点，其中关键次要终点需进行Ⅰ类错误控制。
转移性乳腺癌临床终点选择
在转移性乳腺癌研究中，终点选择应基于患者生存期和治疗目标进行权衡。总生存期（OS）适合生存期短的患者（如三阴性乳腺癌），但受非肿瘤死亡和后续治疗干扰时，无进展生存期（PFS）是更好的替代，尤其对生存期长者。独立盲态中心评估PFS可减少偏差。在生存期不确定或治疗复杂时，可同时用OS和PFS作为双终点，提高结果可靠性。
对于早期乳腺癌，无病生存期（DFS）是术后辅助治疗的常用终点，需统一事件定义（如STEEP标准），而无事件生存期（EFS）则用于新辅助治疗，起点从随机化开始。病理完全缓解（pCR）作为新辅助治疗的快速终点，可用于加速审批，但能否替代EFS/OS仍有争议，建议同时纳入EFS作为次要终点。此外，早期乳腺癌易受非肿瘤死亡影响，事件数较少时，可考虑使用无乳腺癌间期（BCFI），排除非肿瘤相关事件，提高结果相关性。
总体而言，终点选择需结合患者生存期、治疗目标和研究设计，权衡利弊，必要时采用双终点或特殊指标（如BCFI）以提高结果的可靠性和相关性。
多终点设计的 I 类错误控制
何教授指出，多终点设计中的I类错误控制至关重要，以避免假阳性风险。拆分策略是最保险的方法，将总α值（如0.05）分配给不同终点（如PFS和OS），确保独立检验，若某一终点阳性，剩余α值可回收用于其他终点。固定次序层级检验则按预设顺序逐步检验，每一步使用相同α值，但若第一步未获阳性，后续结果无效。根据研究假设，优先分配α值给更重要的终点（如PFS），并灵活回收α值。在早期乳腺癌研究中，OS可初始设为次要终点，待其他终点明确后再检验。何教授强调，控制策略需灵活调整，确保结果科学可靠。
关于替代终点的 “坑”
何教授指出，乳腺癌研究中替代终点存在两大问题：一是需与真实终点（如OS）关联，二是需捕捉治疗疗效与终点的相关性。研究发现，pCR与生存改善的相关性较差（相关系数<0.85，决定系数<0.7），且乳腺癌异质性削弱了其可靠性。部分pCR患者仍复发，而未达到pCR者预后可能良好。因此，pCR作为终点需结合其他指标细分人群。尽管pCR在快速筛选药物中有应用，但其潜在风险需警惕，特别是在三阴性乳腺癌中。在探索性研究中，pCR或ORR可作为初步指标，但在确证性研究中需谨慎使用。
不同设计类型主要研究终点考量
何教授指出，在乳腺癌研究中，主要终点应基于研究目的进行选择。晚期新药研究常用PFS或OS，早期研究则用无浸润性疾病生存期（iDFS）或EFS。生物类似物研究可能在晚期用ORR，早期用pCR，但这些指标不完全代表生存获益。例如，新辅助治疗若以pCR为主要终点，需等待EFS结果；晚期研究除ORR外，还需关注PFS和OS。因此，过程指标的使用需谨慎，确保研究结果全面可靠。
小结
何教授本次分享深入探讨了乳腺癌临床研究终点的选择及其潜在问题，重点分析了pCR和ORR等指标的局限性及其与生存获益的相关性。他的讲解为研究者在设计、解读和评估临床研究时提供了重要指导，能够帮助临床医生更全面地理解研究终点的意义。
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