作者：游露云，徐沙贝，华中科技大学同济医学院附属同济医院
淋巴系统主要由淋巴管、淋巴器官和淋巴组织构成，承担着物质运输、免疫监视及体液平衡维持等重要生理功能。过去认为，中枢神经系统缺乏传统的淋巴管模式。1787 年，Mascagni 等首次提到硬脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，mLVs）的存在。
直到2015 年，Louveau 等利用动物模型探索T 细胞穿越脑膜的途径时，才发现了mLVs，进而阐明其具有将脑脊液及其内含的免疫细胞和大分子物质有效引流至颈深淋巴结的功能。几乎同时，Aspelund 等研究亦证实了mLVs 的存在及其与颈深淋巴结的功能连接。注射钆造影剂后，Absinta等通过磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在非人类灵长类动物及人类中观察到mLVs。
Kaan等通过对人类快速尸检样本的免疫组织化学染色，进一步证实了颅内淋巴管通过颈静脉孔与颈深淋巴结相连。
1. 硬脑膜淋巴管的发育与解剖结构
研究表明，小鼠脑膜淋巴系统发育遵循以下过程：出生前，mLVs 已在枕骨大孔处形成；出生后0～12 d，mLVs 沿动脉延伸；出生后第13 天，mLVs 开始向横窦和上矢状窦等静脉窦延伸；出生后第20 天，可在嗅球处检测到淋巴管结构；出生后第24 天，mLVs网络基本构建完成；第36 天，脊髓区域亦可观察到mLVs。该研究还发现血管平滑肌细胞通过血管内皮生长因子C/血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor C/vascularendothelial growth factor receptor 3，VEGF-C/VEGFR3）信号通路影响mLVs的发育。
迄今发现的脑淋巴引流途径主要包括：鼻（颈）淋巴管、基底mLVs 及背侧mLVs。淋巴管与颅神经皆通过颅孔离开颅腔，且神经外膜由硬脑膜延续而来，mLVs 可能嵌入其中延伸至颅外，故有颅神经周围途径的推测。其中研究较深入的是嗅神经及视神经的脑脊液引流途径。
mLVs 走行平行于硬脑膜动脉、静脉，在硬脑膜静脉窦-矢状旁处较明显，其中的淋巴流动与上矢状窦中静脉流动方向相反。目前主流观点认为mLVs仅限于硬脑膜，但也有少数研究报道在软脑膜、蛛网膜下淋巴样膜中观察到淋巴管。mLVs 由淋巴内皮细胞构成，表达包括淋巴管内皮
背侧mLVs 位于颅骨背侧，沿上矢状窦和横窦走行，呈现初始淋巴管样的结构特征：这些淋巴管多不连续，具有连续密封的拉链样连接，且无淋巴瓣膜。基底mLVs毗邻蛛网膜下腔，沿岩鳞窦和乙状窦走行，呈现预收集淋巴管样的结构特征：基底mLVs 主要以不连续密封的松散纽扣状连接为特征，缺乏平滑肌细胞覆盖，但存在淋巴瓣。
2. 硬脑膜淋巴管的功能
2.1 硬脑膜淋巴管的引流及物质清除功能
约50%的脑脊液及伴随的代谢废物通过mLVs 引流。mLVs 可将脑脊液引流至颈深淋巴结及颈浅淋巴结，而筛状板/鼻淋巴管途径则将脑脊液引流至颈浅淋巴结。研究表明大分子和免疫细胞由脑脊液流向mLVs 仅发生在数分钟之内。脑脊液由mLVs 快速流向颈深淋巴结对颅脑急性损伤及炎症发展皆有重要意义。
2.2 硬脑膜淋巴管的免疫监视作用
中枢神经系统通常被认为具有“免疫特权”，这一观念基于其缺乏淋巴免疫监视且与外周免疫应答相隔离。然而mLVs 的发现对这一传统观念提出了挑战。mLVs不仅是连接中枢及外周的通道，还作为中枢与外周免疫的桥梁将中枢神经系统的抗原、免疫细胞引流至颈深淋巴结，在中枢神经系统免疫监视机制中发挥关键作用。
T细胞、B细胞、树突状细胞皆可通过mLVs从中枢神经系统随脑脊液迁移到颈深淋巴结。Kaminski 等在小鼠内嗅皮质病变部位注射表达绿色荧光蛋白的单核细胞，观察到单核细胞可通过筛状板/鼻淋巴管从中枢神经系统迁移至颈深淋巴结。颈深淋巴结是T 细胞激活的站点。
在颈深淋巴结中，树突状细胞发挥抗原呈递细胞的作用，加工处理抗原，促进包括CD4+辅助性T 细胞、CD8+细胞毒性T 细胞和调节性T 细胞在内的效应T 细胞的增殖及效应B 细胞的活化。研究表明，在
3. 年龄对硬脑膜淋巴管功能的影响
既往研究显示，在啮齿动物及人类中，mLVs功能随年龄增长而下降。Da Mesquita 等通过RNA测序分析发现，衰老小鼠脑膜中的硬脑膜淋巴管内皮细胞中约607 个基因与年轻小鼠的基因不同。这些基因组主要涉及免疫和炎症反应、细胞粘附和内皮管形态发生，而编码VEGFR3 的Flt4 的表达并无明显改变。以上结果表明硬脑膜淋巴管内皮细胞随年龄增长功能发生变化。
mLVs 功能的年龄相关变化与VEGF-C 表达密切相关。Da Mesquita 等将VEGF-C 送入老年小鼠的大脑中，观察到mLVs 到颈深淋巴结的脑脊液引流增加及海马依赖性空间学习和记忆的改善。除去脑脊液流出及相应物质清除，mLVs功能下降还通过影响免疫稳态参与到大脑衰老过程中。研究发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠脑膜中CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞的数量增加，组织中的干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平升高。
此外，老年小鼠脑膜中的T细胞表达C-C趋化因子受体7（chemokine receptor type 7，CCR7）的水平低于年轻小鼠，导致T细胞通过mLVs 的流出减少，从而在硬脑膜窦中积聚。Brioschi 等的研究发现老年小鼠脑膜中B细胞总数增多。他们还通过单细胞B 细胞受体测序（single-cell B-cell receptorsequencing，scBCR-seq）发现，老年小鼠的年龄相关B细胞（ageassociated B cells，ABCs）中免疫球蛋白重链恒定μ基因的C 区使用频率增加。
此外，许多脑膜ABCs 的基因特征与血液循环中的B细胞相似，这表明脑膜ABCs 可能由外周循环迁移而来且经历过抗原刺激。衰老星形胶质细胞持续分泌炎症因子，损害邻近神经元，促进神经炎症的形成。最近研究证实，衰老星形胶质细胞的清除依赖于脑膜淋巴引流途径，而mLVs通过VEGF-C/CCL21 途径将这些细胞引流至颈深淋巴结。
4. 硬脑膜淋巴管与类淋巴系统的关系
脑类淋巴系统被认为是血管周围间隙的神经胶质依赖性系统，由Nedergaard 等在2012 年首次提出。Iliff 等利用双电子显微镜观察到，脑脊液沿着动脉周围间隙进入脑实质与脑组织间液进行物质交换后沿着静脉周围间隙流出，该过程得到星形胶质细胞的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）通道支持。
Mesquita 等的动物研究发现，mLVs 消融或受损时，脑类淋巴系统清除率显著下降，表明脑类淋巴系统的功能受mLVs 功能的调节，尽管二者之间无明显的解剖联系，但它们通过脑脊液实现功能连接。在人体中，MRI显示鞘内示踪剂同时或依次出现在脑实质、mLVs、颈深淋巴结中，这揭示了脑脊液从脑类淋巴系统到mLVs再到颈深淋巴结的连续途径，表明mLVs是脑类淋巴系统的下游部分。以上研究支持脑类淋巴系统和mLVs 共同组成脑淋巴系统这一观点。
5. 硬脑膜淋巴管与中枢神经系统疾病
5.1 AD
AD以神经元内高度磷酸化tau 蛋白组成的神经原纤维缠结及神经元外淀粉样蛋白β（Amyloid-β protein，Aβ）斑块为主要病理特征。脑膜淋巴功能障碍可能加重AD病理学改变及年龄相关认知能力下降。在转基因AD小鼠模型中，结扎颈深淋巴结或光动力消融背侧mLVs 均导致大脑中Aβ的积累加剧。
不过，对人类尸检的研究发现，β淀粉样蛋白并不会沉积在与上矢状窦相关的mLVs 中或其周围。Patel 等发现，在缺乏mLVs 的小鼠中，细胞外tau 蛋白的脑实质清除率显著降低。近期研究发现，
然而，Antila 等发现在AD小鼠中，阻断或过表达VEGF-C诱导的mLVs萎缩或增加均不会影响大脑中Aβ的沉积，且mLVs萎缩并未影响AD小鼠的行为评分。该研究团队还观察到硬脑膜中的淀粉样蛋白沉积大多局限于连接大脑和大硬脑膜静脉窦的桥接静脉，提示桥接静脉及静脉周围间隙，而非mLVs，主要介导脑源性Aβ向硬脑膜的转运。这与既往研究结论存在出入，研究人员推测VEGF-C 诱导mLVs 的缓慢改变可能允许脑脊液流出动力学发挥部分代偿作用，AD小鼠的Aβ沉积模式与AD患者不同可能也造成了一定影响。mLVs 在AD病理生理机制的作用还有待深入探索。
5.2 PD
PD是第二常见的神经退行性疾病，其病理特征包括黑质致密部
此外，mLVs 引流受损加剧了α-syn 的病理表现及运动和记忆缺陷，这表明mLVs 功能障碍与α-syn 沉积之间形成了致病性的恶性循环。该团队还通过动态对比增强
5.3 MS
MS是一种由免疫机制介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其在临床表现、影像学特征、组织病理学表现及治疗反应上表现出高度异质性。该病的主要特征是脱髓鞘病变的形成以及自身反应性T细胞对中枢神经系统的侵袭和浸润。CD8+T细胞通过直接识别MCHⅠ类抗原介导轴突损伤和脱落。
研究发现，CD8+T细胞是MS活动期病灶的优势细胞，与急性轴突损伤的标志—淀粉样前体蛋白直接相关。在多发性硬化症动物模型中，mLVs 的消融可减轻MS病理表现，减少脑反应性T 细胞的炎症反应。mLVs 通过CCR7/CCL21 信号通路调控自身免疫T细胞在脑膜和颈深淋巴结之间的迁移。而Bieber等通过动物研究发现，溶血
das Neves 等的研究表明mLVs功能障碍导致少突胶质细胞内过表达Uba52、Cst3 基因等转录组变化，抑制其再生，从而导致髓鞘碱性蛋白和许多脂质种类的减少及脱髓鞘。该团队认为mLVs 功能障碍可能影响脑膜T和B细胞的细胞因子和趋化因子的分泌，并导致脑免疫环境的抑制，这在少突胶质细胞再生抑制及轴突变性中发挥了重要作用。这些研究提示mLVs 在MS中的作用复杂且关键，可能为MS的治疗提供新的思路。
5.4 脑肿瘤
动物研究发现，
Song等对多形
关于mLVs 在肿瘤免疫中的作用，目前有以下几种观点。一种观点认为，VEGF-C诱导的淋巴管物理扩张可能通过增强CCL21/CCR7 依赖性免疫细胞的运输来部分发挥其作用。另一种解释是VEGF-C可能改变了淋巴内皮细胞的生物学特性，使其能促进抗原呈递细胞的激活，主动诱导负载抗原的抗原呈递细胞迁移到颈深淋巴结或促进原位抗原特异性T细胞的再激活。
汪等利用DCE-MRI观察到颅内肿瘤患者的mLVs 流出功能受损，并发现这与肿瘤的恶性程度及进展相关。未来研究需要深入探索mLVs 在颅内肿瘤免疫中的机制，以优化肿瘤免疫治疗策略。
5.5 缺血性卒中及
卒中在所有神经系统失能性疾病中排名首位，而
对PT 诱导的斑马鱼脑血管损伤模型的研究证实了急性缺血性脑卒中通过诱导淋巴管生长的方式促进mLVs 向内生长，而这种生长的趋化性由C-X-C 基序趋化因子配体12b/C-X-C 基序趋化因子受体4a ( C-X-C motif chemokine ligand 12b/C-X-C motif chemokine receptor 4a，Cxcl12b/Cxcr4a)介导。研究还发现mLVs 发育不全加剧tMCAo 模型卒中严重程度，与卒中不良预后相关。
另一方面，阻断mLVs可降低缺血性卒中患者的中枢和外周炎症反应。动物研究发现切除颈部淋巴结可显著减少局灶性
SAH是一种高致死率及高致残率的出血性脑卒中。脑脊液中红细胞的外渗扰乱了脑脊液循环，是SAH发病及进展中的关键环节。mLVs 功能障碍可能参与了SAH后的神经病理过程。目前Chen 等已证明mLVs 在SAH 后将脑脊液中外渗的红细胞引流至颈深淋巴结，这部分减轻了SAH 病理进展。此外，他们还发现消融mLVs 加剧了SAH中小胶质细胞激活和极化，促进了神经炎症。
不过，SAH亦可诱导mLVs 损伤。血小板反应蛋白1-分化簇47（thrombospondin 1-Cluster of Differentiation 47，THBS1-CD47）配体-受体通过调节信号转导与转录激活因子3/B 细胞
5.6
偏头痛是一种头痛反复发作，伴其他症状的神经系统疾病。偏头痛对患者的日常生活有重大影响，在全球神经系统失能性疾病中位列第二，造成了沉重的疾病负担。脑膜可能是偏头痛的起源部位，因此有研究推测mLVs可能参与偏头痛的发病机制。
Mikhailov 等发现在缺乏mLVs 的K14 小鼠中，偏头痛相关的促炎细胞因子白细胞介素-12 p70（Interleukin-12p70，IL12-p70）和
该团队还发现mLVs 缺乏并不直接影响脑膜伤害感受状态。在慢性偏头痛患者中，通过MRI 观察到脑类淋巴系统及mLVs 的脑脊液引流减少，并且该流量减少与偏头痛症状恶化负相关。
最近，Nelson-Maney 等的动物研究揭示了mLVs在
5.7 其他神经系统疾病
mLVs 还与多种神经系统疾病存在密切关联。戴等发现mLVs损伤增加了小鼠对应激的易感性，而mLVs的恢复减轻了应激诱导的抑郁和焦虑样行为以及雌性小鼠中内侧前额叶皮质和腹侧被盖区的病理改变。mLVs 还可能通过毒素积累、内环境稳态的破坏以及对中枢神经系统衍生抗原免疫监视的影响，参与到
6. 总结与展望
大脑历来被认为是“免疫特权”器官，缺乏淋巴系统，mLVs的发现对这一传统认知造成了冲击。随着对mLVs 解剖结构、发育的深入了解，对其功能的阐述已不再局限于脑脊液引流和物质清除。mLVs 在中枢免疫监视机制以及中枢和外周免疫连接中的作用越来越受到重视。越来越多的研究发现，mLVs 与AD、PD、MS、肿瘤等多种疾病的病理生理机制密切相关。mLVs 可能成为神经系统疾病防治的一个重要靶点。未来需要更多的研究深入探索mLVs 在大脑生理和病理条件下的作用，为靶向防治提供理论依据。
来源：游露云,徐沙贝.硬脑膜淋巴管在中枢神经系统疾病中的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2025,20(02):114-118+124.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20241016.
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