作者：张岩，汪玉龙，白泽通，郭岩松，李琳，邵将，王岩，郑克彬，河北大学附属医院神经外科

胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤之一，复杂且动态的肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)在GBM 的持续生长、增殖和侵袭中起着至关重要的作用，也是GBM 免疫治疗的巨大阻碍。TME 通过促进肿瘤细胞侵袭、血管生成和细胞因子的分泌，在肿瘤的发生与发展中起着至关重要的作用。

TME 中存在多种非肿瘤免疫成分，其中最重要的是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、调节性T 细胞(Tregs)和MDSCs，它们是免疫抑制TME 的关键。其中MDSCs 是一种高度异质性细胞，在TME中发挥免疫抑制、参与肿瘤血管生成、影响代谢及预后等重要作用。RAYCHAUDHURI 等人在黑色素瘤、胶质瘤、肾癌、胃癌、膀胱癌、食道癌和胰腺癌中均发现了MDSCs 水平升高，并且在GBM 中的浸润水平最高，比正常水平高约12 倍。

GBM 诱导免疫抑制性MDSCs 在TME 内大量积累，约占肿瘤浸润免疫细胞群的40% ~80%。因此，对MDSCs 的研究已然成为了目前治疗肿瘤的关键点。本文简单综述了MDSCs 的类型以及与GBM 免疫抑制之间的关系，重点综述了MDSCs 与GBM 细胞代谢及侵袭之间的关系，最后总结了针对MDSCs 提出的免疫治疗策略。

1. MDSCs 的类型

MDSCs 是一类病理分化或未成熟活化的骨髓细胞，在人类和小鼠中均可表达两种主要亚型：即与单核细胞相似的M - MDSCs 以及与粒细胞样相似的G/ PMN - MDSCs，这些细胞均可显示抑制特性。在小鼠中M - MDSCs 的分子表型为CD11b+ Ly - 6G+Ly -6Chigh，G/ PMN - MDSCs 的分子表型为CD11b+Ly -6G+ Ly - 6Clow，且没有明确的标志物可以将其与成熟的粒细胞和单核细胞区分开来。

在人类中，MDSCs 被定义为CD33 阳性的主要组织相容性复合物类II(MHC II)阴性的细胞，并与免疫抑制密切相关。M - MDSCs 高表达CD14，G/PMN - MDSCs 高表达CD15，根据其独特的生化特征， G/ PMN - MDSCs 被定义为CD11b+ CD14 -CD15 + MDSCs；M - MDSCs 被定义为CD11b+ CD15 -CD14 + HLA - DR- / lowMDSCs。人类亚群还包括早期MDSCs(eMDSCs)，由于缺乏CD3、CD14、CD15、CD19 和CD56 等表达，因此被定义为Lin- HLA -DR- CD33 +。这些不同的分子表型，有助于我们理解MDSCs 在TME 中的作用。

PMN - MDSCs 和中性粒细胞在分子表型的密度梯度上存在明显差异。PMN - MDSCs 与中性粒细胞相比，前者表达的CD16 和CD62 明显减少；表达的精氨酸酶1(ARG - 1)、过氧亚硝酸盐(ONOO- )、CD11b 以及CD66b 却有所增加。并且PMN -MDSCs 表达的凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(LOX -1) 和脂肪酸转运蛋白2(FATP2)，不仅是PMN - MDSCs 的特异性标记物，而且还在PMN -MDSCs 的免疫抑制过程中发挥着重要作用。

M -MDSCs 和单核细胞主要是表达MHC II 类分子及S100A9 水平不同，MDSCs 相比于单核细胞明显缺乏MHC II 分子的表达。MHC II 类分子属于成熟淋巴和骨髓细胞标志物，通常存在于抗原呈递细胞上，MHC II 类缺乏会抑制T 细胞的免疫反应，并与GBM的不良预后有关。此外，还有一些其他标记物，如CD84 和趋化因子受体1(CXCR1)，也可用于鉴定和分离MDSCs， 又进一步阐明了MDSCs 在GBM 中的作用机制。

2. MDSCs 的免疫抑制作用

MDSCs 亚群通过刺激调节性免疫成分和/ 或抑制能够引起组织损伤的免疫细胞来抑制免疫反应。虽然目前报道了许多MDSCs 的免疫抑制机制，包括抑制细胞毒性T 细胞、NK 细胞的抗肿瘤活性以及诱导Treg 和调节性B 细胞(Breg)等。但最新证据表明，它们的特性是免疫调节性的，而不仅是免疫抑制性的，它们既可能增强免疫反应，也可能减弱免疫反应。

2. 1 对T 细胞的抑制

MDSCs 不仅可以通过多种途径抑制T 细胞的增殖及功能，还可以诱导其凋亡。MDSCs 通过降低T 细胞表面特异性识别受体的表达，直接作用于T细胞，促进T 细胞凋亡；也可通过间接改变TME 中的理化成分来调节T 细胞的分化增殖。在对T 细胞的直接作用中，MDSCs 主要通过分泌活性氧(ROS)和氮素(RNS)来抑制T 细胞。在此过程中，NADPH氧化酶、MHC II、T 细胞表面Fas 配体及受体、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)以及趋化因子等均可参与抑制T 细胞的免疫反应。

此外，在缺氧TME 中，缺氧诱导因子-1α(hypoxia - inducible factor 1 - alpha，HIF - 1α)会促使MDSCs 表达PD - L1，介导T细胞凋亡；同时，缺氧环境中MDSCs 会产生大量的NO，与超氧化物反应形成ONOO- ，可阻止T 细胞迁移。在其间接作用中，MDSCs 通过合成或降解TME 中的各种物质，达到抑制T 细胞的作用。

如MDSCs 可以降解精氨酸，使诱导T 细胞发育的蛋白合成受阻，最终导致T 细胞成长周期停滞。此外，还有多种氨基酸、PGE2 以及IL -6、IL -1β、IL -23、IL - 17、IFN - γ 等细胞因子的消耗或合成也在MDSCs 间接性抑制T 细胞功能的过程中发挥重要作用。

2. 2 对巨噬细胞的作用

小胶质细胞或巨噬细胞是脑肿瘤中最常见的细胞之一。TAM 有M1 和M2 两种亚型，M1 型具有刺激免疫反应和抑制肿瘤发生的功能，但M2 型却是刺激免疫抑制反应和促进肿瘤发生发展。这两种亚型都具有高度可塑性，可以在各种恶性条件下极化或相互转化。

PINTON 等人发现骨髓来源的巨噬细胞在GBM 中表现出强烈的免疫抑制性，但小胶质细胞却并不表现这种抑制反应。这说明MDSCs与TAM 之间可能存在某种联系。研究发现，MDSCs不仅可以通过分泌IL - 10、S100A9、ARG - 1、CCL17、CD206、CD36 以及减少巨噬细胞来源的IL -12 等促进TAM 向M2 型的极化，还可以分泌M1 型细胞标志物促进TAM 向M1 型转化，如iNOS、IL -1β、TNF - α 以及CXCL10 等。

这表明MDSCs对TAM 的作用具有多效性，而我们期望通过靶向MDSCs，使肿瘤中的M2 型TAM 转化为M1 型，从而抑制肿瘤的发生，这成为了肿瘤免疫治疗的一个新前景。因此，MDSCs 与巨噬细胞在GBM 中的关系值得我们更进一步的研究。

2. 3 对NK 细胞、Treg 和Bregs 的作用

NK 细胞是先天免疫的重要组成部分，在没有T细胞协作的情况下也可以抑制GBM 发生，而MDSCs却可以抑制NK 细胞的抗肿瘤作用。MDSCs 可以通过产生ROS 抑制NK 细胞的功能， 也可以结合TGF - β，抑制NK 细胞的免疫作用。除此之外，MDSCs 还可以直接接触NK 细胞发挥免疫抑制作用，并影响肿瘤进展和血管生成。

Treg 和Bregs是支持免疫抑制的细胞，与GBM 免疫逃逸及进展密切相关。在小鼠GBM 中发现，骨髓来源的浸润性免疫细胞中Bregs 约占10%；而且约40% GBM 患者的肿瘤组织中浸润Bregs。Bregs 可以通过内吞MDSCs产生的含有PD - L1 的微囊泡来促进Breg 介导的免疫抑制功能。而MDSCs 增加IDO -1 的表达，不仅耗尽T 细胞和NK 细胞增殖所必需的色氨酸，还同时产生犬尿氨酸，通过芳香烃受体(AhR) 诱导Treg。此外，MDSCs 也可通过IL - 10、TGF - β、IFN - γ 以及维甲酸诱导Treg 生成。

3. MDSCs 与GBM 代谢之间的关系

GBM 的生长发育离不开肿瘤细胞内独特的代谢过程。肿瘤细胞内的代谢涉及多种生物学过程，如铁死亡、脂质代谢和糖酵解等。而MDSCs 与代谢过程有着十分密切的联系，研究两者之间的关系，有助于我们探究新的免疫治疗策略。

3. 1 GBM 中铁死亡的调节

铁细胞死亡是由细胞膜或细胞器膜上含有磷脂的多不饱和脂肪酰基尾的过氧化损伤和膜破裂驱动的铁依赖性调节细胞死亡。铁代谢、脂质过氧化和抗氧化系统三者之间的失衡是铁死亡的触发因素。而肿瘤细胞的生长和死亡与铁死亡密切相关，且调节机制十分复杂。铁死亡既可以由过氧化脂质积累驱动，杀死对放化疗有抵抗力的肿瘤细胞；同时又会影响先天和适应性免疫反应，诱导强效免疫抑制，成为一种致瘤因子。

铁死亡表现出抗瘤与致瘤的双重作用，使我们不得不将目光聚焦于此，期望通过靶向铁死亡减缓GBM 的进展。而ZHANG Y等人在结肠癌患者中发现，可能只有肿瘤浸润性PMN - MDSCs 可以诱导自发性铁死亡，导致肿瘤生长。这些研究均表明铁死亡在肿瘤进展中的重要作用，且可能只有PMN - MDSCs 与铁死亡相关。

铁死亡是GBM 发生、发展和肿瘤微环境形成的关键因素，与其预后有关。有研究发现，GBM 细胞高表达转铁蛋白1/2(TRF1/2)，调节肿瘤细胞内铁的含量，满足其对铁的需求。在缺氧TME、FATP2 上调或铁调亡诱导剂的影响下，铁死亡可以将多形核细胞转化为PMN - MDSCs，导致肿瘤进展。

KIM 等人研究发现，肿瘤浸润性PMN - MDSCs 通过上调铁死亡相关基因和促进含有花生四烯酸的氧化磷脂酰乙醇胺及PGE2 的积累，诱导铁死亡的发生，促进肿瘤生长。在TME 中，随着氧化脂质的释放，FATP2 促进PMN - MDSCs 诱导铁死亡，最终导致免疫抑制TME。

TME 中与缺氧相关的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX -4)的下调也可能诱导铁死亡，抑制CD8 + T 细胞的增殖。KIM 等人通过研究铁死亡诱导剂和抑制剂与MDSCs 之间的相互作用，发现诱导剂可以促进MDSCs 产生免疫抑制，抑制剂反之，进一步验证了铁死亡与MDSCs 之间的关系。

TAM 也表现出不同程度的铁死亡敏感性。肿瘤浸润性PMN - MDSCs 中的铁死亡抑制了TAM 中的铁死亡相关脂质信号和PGE2 的表达，导致后者功能障碍。而且这种抑制能力随着PMN - MDSCs中髓过氧化物酶(MPO)和花生四烯酸12/15 - 脂氧合酶(ALOX 12/15)的缺失显著降低。TAM 可分泌iNOS 和NO，与脂质过氧化的代谢物反应，从而抑制铁死亡。这些研究结果表明，肿瘤TME 中的MDSCs 和TAM 均与铁死亡有关，因此在抑制铁死亡的促瘤作用时，可以考虑同时靶向MDSCs 和TAM，能够更有效地抑制肿瘤发生。

3. 2 MDSCs 与氧含量的关系

有研究表明，缺氧TME 可以促进GBM 免疫逃逸。在缺氧环境中，GBM 细胞被诱导表达多种外泌体(GDEs)，GDEs 在体内外均可刺激MDSCs 分化增殖，抑制免疫细胞的功能，从而促进肿瘤进展。GUO 等人通过小鼠模型也证明了这一结论，并且他们还发现缺氧GDEs 是通过miR - 10a/ Rora/IκBα/ NF - κB 和miR -21/ PTEN/ PI3K/ AKT 途径激活了MDSCs。

而且，在缺氧GDEs 的miRNAs 中，miR -10a 和miR -21 通过靶向RAR 相关孤儿受体α(RORA)、磷酸酶张力蛋白同源物(PTEN) 调节MDSCs 活化与增殖，对MDSCs 的刺激作用最强。他们通过敲除小鼠GBM 细胞中miR - 10a 和miR -21，发现小鼠脾脏中MDSCs 明显减少，肿瘤细胞的侵袭力明显降低。进一步说明了miR - 10a 和miR -21 对MDSCs 的刺激作用。

此外，GDEs 也可通过miR -29a 和miR -92a 诱导MDSCs 扩增。所以，靶向miRNAs 有期望成为GBM 免疫治疗的新靶点。更重要的是，有研究发现GDEs 可以穿过中枢神经系统与外周环境之间最大的屏障- 血脑屏障。这为研究颅内肿瘤的治疗提供了一种可能的载体。

除此之外，缺氧还上调了GBM 组织中血管内皮生长因子(VEGF)和HIF - 1α 的表达，从而诱导胞外三磷酸核苷二磷酸水解酶2(ENTPD 2)将细胞外ATP 转化为5β - AMP 来协助MDSCs 的积累。MDSCs 又可以上调HIF -1α 的表达促进糖酵解，使其向TAM M2 型极化。

VEGF 还可促进肿瘤血管生成，使肿瘤进展。缺氧还会诱导肿瘤细胞中丙酮酸氧化为乳酸，从而增加MDSCs 的浸润，并导致肿瘤浸润的中性粒细胞向MDSCs 分化。而抑制乳酸脱氢酶(LDH - A)可减少荷瘤小鼠脾脏中产生的MDSCs 数量，并且在肿瘤患者中也观察到类似的结果。此外有研究发现，缺氧环境可通过上调肿瘤细胞表达CCL26 来募集表达趋化因子受体CX3CR1的MDSCs，使MDSCs 在肿瘤组织中聚集。

在有氧环境中， 肿瘤细胞也会分泌GDEs。GDEs 可以分泌更多的脱氢酶，促进MDSCs 扩增，抑制CD8 + T 细胞增殖。此外，在常氧GDEs 诱导下，MDSCs 分泌的ROS、NO、IL - 10 和TGF - β 也比PBS 处理过的MDSCs 分泌的水平高。但缺氧GDEs诱导的MDSCs 产生的上述物质的水平比常氧更高。

而且，缺氧GDEs 也可以被递送到常氧区域促进肿瘤的进展。除此之外，肿瘤细胞也可利用有氧糖酵解产生ATP，为肿瘤细胞生长提供能量，这被称为Warburg 效应。

3. 3 MDSCs 与糖酵解的关系

糖酵解及其代谢产物通过多种途径与MDSCs相互作用，因此极有可能成为抗MDSCs 策略的潜在靶点。与正常细胞相比，糖酵解酶的mRNA，特别是葡萄糖转运体(GLUT -1)、磷酸果糖激酶-1(PFK -1)和异构体PFK - p 以及烯醇化酶2 在MDSCs 中更为丰富。MDSCs 通过糖酵解产生的乳酸上调了PD - L1 的表达，然后通过与PD - 1 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA - 4)的相互作用抑制T细胞活性。

JIAN 等人研究发现，糖酵解代谢物磷酸烯醇式丙酮酸(PEP) 是一种抗氧化剂，能够防止ROS 过量产生，有助于MDSCs 的存活。糖酵解可以控制肿瘤G - CSF 和GM - CSF 的表达，使其在TME中聚集，与MDSCs 上的CSF - 1R 和GM - CSFR 结合，上调葡萄糖、氨基酸摄取和ATP 生成，为肿瘤细胞的生长提供所需物质。

此外，肿瘤细胞中的糖酵解通过增强AMP 依赖的蛋白激酶(AMPK)和丝氨酸/ 苏氨酸激酶(ULK1) 的自噬途径，抑制特定CCAAT 增强子结合蛋白β(C/ EBP - β)和肝脏富集的激活蛋白(LAP1)的表达，间接促进MDSCs 的发育并增强其功能。而使用2 - 脱氧- d - 葡萄糖(2 -DG)抑制糖酵解可降低MDSCs 中IDO 的水平并促进其凋亡。

3. 4 MDSCs 与氨基酸的关系

氨基酸是细胞增殖和免疫识别所必需的营养物质。某些氨基酸也参与到肿瘤的生长代谢中，与MDSCs 有密切联系。M - MDSCs 可通过分泌RNS、ARG -1 和增加L - 精氨酸转运体(CAT - 2B)的摄取，降解精氨酸。当精氨酸被竞争性消耗后，T 细胞表面受体ξ 链和CD3 表达下调，细胞周期蛋白D3(CCND3)和细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的表达受到抑制， 诱导T 细胞周期停滞在G0 / G1期。

PMN - MDSCs 可以与T 细胞竞争半胱氨酸，抑制T 细胞活化并促进其凋亡。MDSCs 和色氨酸分解酶吲哚胺2，3 - 双加氧酶(IDO)的上调导致了色氨酸缺失，从而损害细胞毒性T 细胞的功能。MDSCs 产生的衣康酸盐，通过减少天冬氨酸、丝氨酸和甘氨酸合成，抑制CD8 + T 细胞的增殖和抗肿瘤细胞毒性。

谷氨酰胺为肿瘤生长提供了必需的能量。而胶质瘤干细胞代谢的谷氨酰胺和谷氨酸与肿瘤免疫逃逸有关。高浓度谷氨酸促进了MDSCs 分化并使其向肿瘤组织迁移，而谷氨酰胺衍生物α -酮戊二酸酯( α - KG) 可以促进MDSCs 的扩增。而且有研究表明谷氨酰胺拮抗剂可显著抑制癌细胞的代谢和相关信号通路。

3. 5 MDSCs 与脂质代谢

脂质代谢也是肿瘤细胞生长代谢过程中不可或缺的过程，脂质代谢也增强了MDSCs 的免疫抑制能力。肿瘤浸润性MDSCs 可以增强脂肪酸的脂肪酸氧化，参与三羧酸循环、氧化磷酸化和脂肪酸合成的过程，以满足TME 中细胞的能量需求。此外，PMN - MDSCs 高表达的FATP2 通过合成花生四烯酸和PGE2 也发挥免疫抑制作用，调节肿瘤细胞内的铁死亡。而在内质网应激下，LOX -1 也只在肿瘤患者的PMN - MDSCs 上表达，成为其特异性标记物。

4. MDSCs 与GBM 增生和侵袭的关系

MDSCs 与肿瘤血管生成和转移密切相关。VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)等因子在肿瘤血管生长过程中发挥关键作用。MDSCs 产生高水平的MMP -9，可以破坏基底膜改变局部微环境，从而促进肿瘤进展并使肿瘤细胞进入外周循环成为循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)。

MDSCs 可以通过激活p38 MAPK 和ERK 1/ ERK 2 信号通路，上调VEGF 和CXCR 的表达。VEGF 通过刺激内皮细胞的增殖、增加血管通透性和从骨髓中募集血管前体细胞来促进肿瘤血管生成。而VEGF 可增强MDSCs 通过TGF - β 抑制抗肿瘤作用，促进癌症纤维化、上皮- 间质转化和血管生成。

VEGF 还可以诱导分泌IL -6、IL - 8、CXCL8 和生长调节蛋白-α，发挥免疫抑制作用，使CTC 免受免疫细胞攻击，从而发生转移。而且VEGF - VEGF 受体3(VEGFR3)系统也可以促使肿瘤细胞转移。此外，VEGF 可以通过激活VEGFR1、VEGFR2/ STAT3信号传导直接作用于肿瘤细胞或肿瘤干细胞，促进肿瘤细胞增殖与更新。

除此之外，NO、piRNA -823、IFN - g、IL - 1b、GM - CSF、TNF - α 等细胞因子均可以促进肿瘤细胞或肿瘤干细胞的生长。而WANG 等人发现开胸术后患者的MDSCs 明显增加，并且术后MDSCs 在促进血管生成和肿瘤生长方面较术前更有效。因此，他们提出该细胞群应被视为预防术后肿瘤转移的标志。

5. 靶向治疗策略

MDSCs 已被证明与肿瘤的进展、临床分期、组织学分级及预后相关。在肿瘤进展过程中，肿瘤内MDSCs 的数量也在随之增加，且与肿瘤恶性程度和预后有关。因此，近几年来靶向MDSCs 成为了研究免疫治疗的热点，被认为是根除肿瘤细胞的可行策略。目前针对MDSCs 的靶向治疗策略大致可以分四类：(1)消耗MDSCs；(2)抑制MDSCs 的扩增与积累；(3)抑制MDSCs 的免疫抑制作用；(4)诱导MDSCs 的分化和成熟。

这些策略旨在恢复严格调控的造血过程、靶向免疫抑制特性，同时阻断MDSCs向TME 聚集，以增强宿主免疫反应。目前已经有许多药物在临床前研究中取得了良好的效果。如5 - 氟尿嘧啶(5 - FU)、卡培他滨、替莫唑胺(TMZ)等均可以消耗肿瘤中的MDSCs。此外，还有抗VEGF 抗体、趋化巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和CXCR1/2 抑制剂均可以阻断肿瘤组织中MDSCs 的招募。

糖酵解与MDSCs 的活性有关，因此使用特定糖酵解代谢物类似物(例如2 -磷酸甘油酸或PEP)靶向MDSCs，可能会减少MDSCs的积累并逆转荷瘤个体的免疫抑制环境。NO、ROS、iNOS、ARG -1 等因子抑制剂能抑制MDSCs 的活性。全反式维黄(ARTA)可以促进MDSCs 成熟和分化，具有治疗神经胶质瘤的潜力。此外，神经胶质瘤细胞分泌的干细胞因子可以减少MDSCs 分化。

6. 总结与展望

MDSCs 具有强大的免疫抑制活性，对胶质母细胞瘤的发生、发展及不良预后有着显著的影响。因此，对于MDSCs 的来源、分型以及免疫机制的研究，有助于通过靶向MDSCs 治疗重启机体的抗肿瘤免疫能力，提高肿瘤免疫治疗的疗效。但胶质母细胞瘤中MDSCs 的作用机制还需要进一步阐明，目前关于靶向MDSCs 治疗的研究成果主要停留在动物实验和临床前研究。

例如：在胶质瘤的小鼠模型中，使用抗CCL2 抗体以及其与TMZ 的联合使用均阻断了TME 中MDSCs 的募集，从而延长荷瘤小鼠的存活期。还有一些正在研究中的抑制MDSCs 的免疫抑制功能的靶点， 如： CD39、CD73、ARG - 1、IDO1、COX2、STAT3 和PDE5 等。而且除了靶向MDSCs 的免疫治疗方式之外，与其他治疗方式联合也是目前主要的研究方向，如：靶向MDSCs 联合纳米材料在临床前和临床试验中不断进行新的探索，以及RNA m6A 甲基化与MDSCs 在放疗中的作用等。

未来我们还需要在临床研究中进一步探索靶向MDSCs 的治疗模式。相信随着我们不断研究，针对MDSCs 的治疗策略有望在神经胶质瘤的治疗中得到广泛的应用。

来源：张岩，汪玉龙，白泽通，等.骨髓源性抑制细胞与胶质母细胞瘤细胞代谢之间关系的研究进展[J].现代肿瘤医学，2025，33(03)：501-508.

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