2025年2月12日，《自然》杂志发表了一篇题为Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch的文章。文章指出，目前有多种新型肥胖治疗药物正处于研发阶段，并有望在未来几年内陆续获批上市，为肥胖患者带来新的希望和曙光。文章强调，下一代肥胖药物的研发目标是在实现更显著的体重减轻的同时，尽可能减少副作用，从而为肥胖治疗提供更安全、更有效的解决方案。
表1 近年有望上市的肥胖治疗药物汇总
图1 肥胖治疗药物的减重疗效
一、GLP-1类药物的升级与拓展
目前，
然而，GLP-1类药物也存在一些局限性，例如需要每周注射一次，部分患者会出现恶心、呕吐、
基于此，研究人员正在努力改进GLP-1类药物。一方面，开发更长效的GLP-1类似物，以减少注射频率，提高患者的依从性。例如，一些公司正在研发每月仅需注射一次的GLP-1药物，这将大大减轻患者的治疗负担。
另一方面，研究人员试图通过联合其他药物来增强GLP-1类药物的疗效，同时减轻其不良反应。例如，CagriSema是一种将
二、多靶点药物的崛起
除了对GLP-1类药物的改进，多靶点药物的研发成为肥胖治疗领域的又一热点。这类药物通过同时作用于多个与肥胖相关的生理通路，发挥协同作用，从而实现更显著的减重效果。例如，礼来公司（Eli Lilly）的tirzepatide不仅激活GLP-1受体，还激活胃抑制多肽（GIP）受体。GIP是一种与GLP-1协同作用的激素，能够进一步加速能量代谢，影响身体对营养物质的储存和消耗。在一项大型头对头试验中，接受tirzepatide治疗的受试者平均体重减轻了20%。受tirzepatide成功的启发，许多公司正在推进其他同时激活GLP-1和GIP受体的药物的研发，至少有五种类似tirzepatide的疗法正在临床试验中，预计第一种将于2028年上市。
此外，还有一些药物候选物采用与tirzepatide相反的策略，即阻断GIP信号通路，同时激活GLP-1。例如，安进公司（Amgen）的MariTide。尽管这两种策略看似矛盾，但杜克大学（Duke University）的代谢研究员Jonathan Campbell解释说，从代谢角度看，这一过程好比车辆行驶在高速公路上时的燃油消耗。他指出，猛踩油门——类似于激活GIP（
然而，他也指出，这些策略的长期影响尚不确定。由于GIP还参与骨骼健康，阻断GIP信号可能会对骨骼健康产生不利影响。此外，快速减重对身体其他方面（如肌肉、代谢灵活性和器官健康）的长期影响也尚不清楚。
三、新型激素类药物的探索
除了GLP-1和GIP，研究人员还在探索其他与肥胖相关的激素作为药物靶点。例如，肽YY（peptide YY）是一种由肠道分泌的激素，能够增强饱腹感；胰高血糖素和胰淀素是胰腺分泌的激素，它们可以通过增加能量消耗、稳定血糖水平和进一步抑制食欲来辅助GLP-1类药物发挥作用。目前，一些药物正在研发中，旨在通过联合这些激素来实现更全面的减重效果。
此外，礼来公司的retatrutide是一种能够同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素（glucagon）受体的“3G”药物。在Ⅱ期临床试验中，接受该药物治疗的受试者在48周内平均体重减轻了24%，为肥胖治疗树立了新的标杆。这种多靶点药物的研发思路表明，通过激活多个生理通路，可以在更低的剂量下实现相同的减重效果，同时减少不良反应的发生。
四、非注射类药物的开发
目前，GLP-1类药物主要通过注射给药，这给患者的使用带来了不便。因此，开发非注射类药物成为肥胖治疗领域的另一个重要方向。一些公司正在研发每月仅需注射一次的长效药物，但口服GLP-1药物的研发进展更快。例如，礼来公司的orforglipron是一种口服GLP-1类药物，在Ⅱ期临床试验中，受试者在36周内通过每天口服一次该药物，体重减轻了高达15%。口服药物的出现将大大提高患者的治疗依从性，为肥胖治疗带来更大的便利。
五、基于遗传学/旧靶点的药物研发
随着大规模基因测序技术的发展，遗传学研究为肥胖药物的研发提供了新的思路。2021年，Regeneron制药公司的研究人员对近65万人的DNA进行了分析，发现了一种与低体重相关的罕见基因变异。2022年，Alnylam制药公司的研究人员发现了一个名为INHBE的基因突变，该突变与低腰臀比（一种反映健康脂肪分布的指标）相关。目前，一些公司正在尝试开发能够复制这些遗传变异代谢益处的药物。
此外，一些旧的药物靶点也重新受到关注。例如，大麻素受体CB1曾因其在大麻诱导食欲中的作用而被研究用于减肥治疗。然而，早期的CB1拮抗剂药物因可能导致抑郁、焦虑和
但近年来，研究人员发现，CB1拮抗剂的抗肥胖作用主要通过肝脏、肌肉、胰腺等脑外代谢途径发挥作用。如果能够开发出一种无法穿过血脑屏障的CB1拮抗剂，就可能在不产生严重不良反应的情况下发挥代谢益处。目前，诺和诺德公司正在推进一种名为monlunabant的下一代产品，其Ⅱ期临床试验结果显示，该药物仍可能引起焦虑、易怒和
六、肌肉保护疗法的崛起
在肥胖治疗中，肌肉保护正逐渐成为研发的重点领域。目前，GLP-1类药物的一个主要问题是会导致肌肉流失，而不仅仅是脂肪减少。这种肌肉流失不仅会引起外观上的问题，还会降低力量、活动能力和整体生理健康。此外，肌肉在血糖调节和能量消耗中也起着关键作用。因此，肌肉流失被认为是“持续、可持续减重的重大阻碍”，波士顿麻省总医院内分泌学家梅兰妮·海恩斯（Melanie Haines）指出。
目前，使用GLP-1药物的患者被建议同时食用富含蛋白质的食物并进行抗阻训练以维持肌肉量。然而，针对肌肉生长的主要分子抑制因子——肌肉生长抑制素（myostatin）信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。康涅狄格州杰克逊基因医学实验室的肌肉生物学家Se-Jin Lee指出，肌肉生长抑制素信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。
实验性药物bimagrumab可通过阻断肌肉生长抑制素及其相关蛋白的受体来抑制肌肉流失和促进脂肪减少。Kristian Cook在接受了近一年的bimagrumab和司美格鲁肽联合治疗后，减少了近18公斤的脂肪，同时增加了1公斤的肌肉。然而，他也经历了间歇性的肌肉痉挛和抽搐，甚至包括舌根部的肌肉。尽管如此，Cook表示：“对我来说，这是一次改变生活的经历。”
bimagrumab最初是作为一种针对年龄相关肌肉流失和其他肌肉消耗疾病的药物而开发的。在试验中，它显示出能够增加肌肉质量且没有重大安全问题，但在手握力和步行能力的功能测试中并未优于安慰剂。瑞士诺华公司在2017年停止了该药物的开发。不过，研发团队仍然对bimagrumab充满信心，因为它在改善血糖控制和减少脂肪方面显示出潜力，尤其是在那些患有或有患2型糖尿病风险的小型试验中。诺华前生物医学研究总裁Mark Fishman表示：“这种药物非常有效且相当安全，只是需要找到合适的使用场景。”
许多肌肉靶向疗法的支持者承认其中的不确定性。路易斯安那州彭宁顿生物医学研究中心的肥胖专家Steven Heymsfield表示：“我们正在进入一个真正尚未被研究过的领域。”无论结果如何，Heymsfield和其他人预计肌肉靶向药物将成为治疗肥胖及相关健康挑战的多样化药物库的一部分。Regeneron制药公司内部医学临床开发部高级副总裁兼负责人Boaz Hirshberg指出，随着其他选择的出现，我们实际上可以开始思考如何根据患者的需求量身定制治疗方案。
结语
肥胖治疗领域正迎来一场前所未有的变革，新型肥胖药物的研发和临床试验为患者带来了新的希望。从GLP-1类药物的升级与拓展，到多靶点药物的崛起，再到新型激素类药物的探索和非注射类药物的开发，以及基于遗传学的药物研发，这些新进展不仅有望实现更显著的减重效果，还可能改善患者的治疗体验和依从性。然而，这些新型药物的安全性和长期影响仍需进一步研究和验证。在未来的肥胖治疗中，医生将有更多的选择，能够根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。我们期待这些新型肥胖药物能够早日获批上市，为肥胖患者带来更有效、更安全的治疗选择，改善他们的生活质量，并减轻肥胖相关疾病带来的健康负担。
信源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9
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