导读：

重症肌无力（MG）是一种严重的自身免疫性神经肌肉疾病，可累及全身骨骼肌，主要表现为波动性无力和病理性疲劳。尽管大部分患者在常规免疫治疗下可改善症状，但部分全身型MG（gMG）患者因对常规免疫治疗药物反应有限、不能耐受药物不良反应等，其治疗尤其具有挑战性¹。

泰它西普作为我国自主研发的新型双靶点生物制剂，可同时靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），以此减少致病性抗体的产生来发挥gMG治疗作用²。既往研究结果显示，泰它西普可持续有效地改善gMG患者的临床状态，疗效及安全性良好。近期来自北京大学人民医院神经内科的张兆旭教授团队在Frontiers in Neurology 杂志期刊上发表了在4例gMG患者中使用泰它西普治疗的经验。临床实践表明，泰它西普可改善gMG患者的的临床症状，且仅有轻微不良反应³（图1）。本文将研究内容整理如下，以飨读者。

图1. 研究发表于Frontiers in Neurology

研究背景

MG的发病机制主要为产生致病性乙酰胆碱受体 (AchR) 抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体，导致神经-肌肉信号传递受损。传统疗法如抗胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及血浆置换（PE）等，虽在多数情况下有效，但可能导致严重的副作用，并且可能无法适用于所有患者。gMG的治疗则更具挑战性，亟需探寻更为有效且副作用更小的治疗方案。

泰它西普的研发成功，预示着自身免疫性疾病管理进入到了新时代。泰它西普是一种新型融合蛋白，由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体（CAML）相互作用因子（TACI）受体胞外域以及人免疫球蛋白G（IgG）的可结晶片段（Fc）域构成，可双重抑制BLyS及APRIL的活性，进而显著降低循环B细胞、促炎细胞因子和IgG水平，从而调节免疫反应。

目前，泰它西普在gMG中的确切疗效始终是MG领域持续研究及临床关注热点，为进一步阐明泰它西普的效用，本研究旨在通过分享在4例gMG患者中使用泰它西普治疗的真实经验，以期为患者管理提供一种新方法，为不断发展的gMG治疗策略格局贡献宝贵见解。

病例报告

➤ 4例患者基线特征及病史  

病例1，67岁，女性，五年前首次确诊患有复杂、进行性MG。患者初始症状表现为右眼睑下垂急性发作并呈现昼夜波动，夜间更甚，症状随休息而有所改善。基于眼部症状患者被诊断为眼部重症肌无力，并开始接受溴吡斯的明治疗，60 mg每日三次。初诊后约三年，患者病情进展，表现为肢体无力及左眼睑下垂，视力严重受损。尽管对溴吡斯的明治疗方案进行了调整，但症状仍持续存在，这种难治性反应使得必须加用口服泼尼松（每日10 mg）和他克莫司（每日3 mg），从而改善肢体无力和眼睑下垂的症状。然而，确诊四年后，患者症状加重。表现为四肢无力加剧，严重影响患者爬楼、举重物等任务执行能力。同时，患者出现新发症状，包括声音嘶哑和吞咽困难（主要为食用固体食物）。基于综上临床症状，患者选择入院治疗。入院评估结果显示，患者美国重症肌无力基金会-重症肌无力定量量表（MGFA-QMG）评分为19分，病情严重程度为中度。患者15项重症肌无力生活质量量表（MGQOL-15）和MG相关日常生活活动量表（MG-ADL）评分分别为20分和15分，表明患者生活质量和日常功能均受到严重影响。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测到患者血液中存在乙酰胆碱受体（AChR）抗体，由此确诊患者为gMG。基于患者的临床表现和实验室检查结果，决定开始使用泰它西普进行治疗。这一治疗转换包括停用患者现行的他克莫司和泼尼松治疗方案。另外3例（病例2、3、4）被诊断为gMG的患者接受了泰它西普单药治疗。表1和图2全面总结了上述4例患者的临床特征和病史。

表1. 患者特征

图2. 4例gMG患者病史

➤ 泰它西普可明显减轻gMG患者病情严重程度，提高生活质量且安全性良好  

4例患者接受泰它西普治疗后显示出积极结果。病例1仅在开始用药2周后，临床症状便有显著改善，尤其是吞咽困难和声音嘶哑症状。客观指标支持这一临床观察结果：患者MGFA-QMG、MGQOL-15和MG-ADL评分分别降低了6分、4分和3分。患者病情持续向好改善：首次给药7周后进行第8次注射治疗时，症状进一步明显改善，表现为与基线相比，各项量表评分均明显降低（MGFA - QMG降低17分，MGQOL - 15降低20分，MG - ADL降低15分）。鉴于这些良好治疗结果，医生决定停止用药，使患者进入监测阶段。在为期一个月的临床随访期间，患者病情保持稳定，证实了泰它西普在控制gMG症状方面的有效性（图3）。与病例1情况相似，病例2、3、4在开始使用泰它西普治疗的初始2-4周内，3例患者的gMG临床评分均得到显著改善，这种快速的疗效表现为MGFA-QMG、MGQOL-15和MG-ADL量表评分显著降低，并在治疗约第五周时达到峰值。值得注意的是，这种改善后的临床状态得以持续，可由患者稳定的评分证实这一观点（图3）。在为期8周的泰它西普疗程结束后，所有患者均停止治疗。此外，在停用泰它西普后的1个月随访期内，所有患者gMG临床评分保持不变，表明泰它西普具有持久的疗效。病例3出现了一过性注射反应，表现为轻度流感样反应，症状包括发热、咽痛和头痛。这些症状具有自限性，可自行缓解，无需停用泰它西普。此外，未观察到其他不良事件，这凸显了泰它西普在gMG治疗中的耐受性。

图3. 开始泰它西普治疗后各项gMG临床评分自基线至第12周的变化

➤ 泰它西普可减少CD19+B淋巴细胞计数及AChR抗体  

在常规临床管理过程中，对4例患者的关键免疫学参数进行动态监测，包括CD19+B淋巴细胞计数以及免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG和乙酰胆碱受体（AChR）抗体水平，并于开始使用泰它西普治疗后进行评估。流式细胞术观察显示，在首次给予泰它西普治疗后仅一周，CD19+B细胞即显著减少。在整个治疗期间（直至第8周），CD19+B细胞计数呈持续下降趋势（图4A）。与CD19+B细胞变化并行的是，所有患者（4例）外周血中IgA、IgM和IgG抗体浓度每周均在下降。由此表明泰它西普具有免疫调节作用（图4B-D）。此外，每4周评估一次gMG关键标志物——AChR抗体水平。与治疗目标一致，在整个治疗期间，AChR抗体水平总体呈下降趋势，这进一步证实了泰它西普对这gMG患者的临床疗效（图4E）。

图4. 在为期12周的研究期间内CD19+B细胞及抗体水平变化

研究结论

使用泰它西普治疗gMG后，患者临床症状得到明显改善，且不良反应轻微。然而，为了确定泰它西普对gMG患者的长期安全性和有效性，进一步开展更大样本量和更长随访时间的研究至关重要。

总结

综上所述，泰它西普在治疗gMG方面显示出良好的疗效，表现为既能改善临床评分和生活质量，又能保持良好的安全性。对于临床医生而言，这些研究结果为其在考虑将泰它西普作为治疗选择时提供了宝贵的指导价值，尤其是对于对传统疗法无反应或不耐受的gMG患者。未来有必要对泰它西普在gMG中的长期疗效及安全性进行进一步深入研究。

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