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双相障碍影响全球超过1%的人口，以受遗传因素、神经生物学因素和环境因素影响的躁狂和抑郁反复发作为主要特征，是导致残疾和过早死亡的重要原因。由于双相抑郁发作的临床表现与单相抑郁难以鉴别，双相障碍的首次诊断经常延迟。认知损害和功能不佳进一步造成患者转归的复杂化。

双相障碍的临床管理颇具挑战性，但并非因为学术界缺乏努力，而是因为受到多重障碍的制约，包括双相障碍自身诊断困难、临床异质性强、治疗变异性高、共病率高，患者治疗依从性不佳、病耻感重、获得规范治疗的机会有限，以及患者和照顾者宣教不足等。

一项近期发表于Lancet Reg Health Eur.（IF 13.6，Q1）的综述中，西班牙巴塞罗那大学Vincenzo Oliva及其合作者通过回顾新证据，对双相障碍的临床表现、早期诊断、发病机制、治疗策略、未来前景等内容进行了更新。本文简要介绍药物治疗部分。

治疗目标

双相障碍的主要治疗目标包括改善急性轻躁狂、躁狂、抑郁症状，控制发作间期的阈下症状，以及预防心境事件复发。药物干预是实现上述目标的基石，但需要辅以社会心理干预、神经调控治疗和生活方式调整。

心境稳定剂和非典型抗精神病药被推荐用于双相障碍的急性期和长期治疗。尽管仍有争议，但抗抑郁药也可以与心境稳定剂或抗精神病药联用治疗双相抑郁。考虑到双相障碍的复杂性和多面性，双相障碍的管理不应局限于控制心境发作；其他治疗目标包括改善认知功能，纠正昼夜节律紊乱，管理精神和躯体共病，提高功能水平和生活质量，以及减少自杀。

图1总结了双相障碍的全病程药物治疗：

图1 双相障碍的全病程药物治疗；*，丙戊酸盐应避免用于育龄期患者

双相抑郁急性发作

双相抑郁的治疗是双相障碍全病程管理的一个关键方面。平均而言，双相障碍患者只有大约50%的时间心境正常，剩余时间中有超过一半受到抑郁发作或阈下抑郁症状的困扰。

目前，只有五种抗精神病药或其复方制剂获FDA批准治疗双相抑郁急性发作，分别为奥氮平/氟西汀合剂、喹硫平、鲁拉西酮、卡利拉嗪、卢美哌隆，且并非所有药物在所有国家和地区均可获得。锂盐和拉莫三嗪常被推荐作为双相抑郁的一线治疗方案，尤其是联用，但锂盐针对抑郁症状的短期疗效尚未完全确立。

抗抑郁药在双相抑郁治疗中的应用仍有争议，因为有证据表明，抗抑郁药可诱发躁狂和轻躁狂发作，心境转换较使用其他药物时更频繁。然而，如果在网络meta分析中将单个抗抑郁药与其他药物一起比较，则此类药物诱发转躁的风险并未增加。多部指南建议，仅将抗抑郁药作为心境稳定剂或第二代抗精神病药基础上的辅助药物，用于那些既往没有快速循环、混合特征、抗抑郁药所致心境不稳病史的双相抑郁患者。

超过三分之一的双相抑郁患者对治疗无反应，被称为“治疗抵抗性双相抑郁”。这一概念仍有待更好地定义，而目前最权威的定义来自国际神经精神药理学会（CINP）指南：经过10-12周的治疗，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）或汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分没有显著下降，或躁狂症状量表评分显著增加。氯胺酮或艾司氯胺酮可能是这些情况下的潜在治疗策略，不诱发心境转躁，但严重和顽固双相抑郁最有效的治疗手段仍是电休克治疗（ECT），meta分析中的有效率和临床治愈率分别为77%和52%。

电休克的使用也存在争议，可能是由于其潜在的认知副作用。关于哪些药物可以减轻电休克治疗对认知功能的影响，目前只有一些不够稳健的结果。其他神经调控技术，如经颅直流电刺激（tDCS）和重复经颅磁刺激（rTMS），证据不如电休克治疗充分，但患者接受度更高，且认知损害的风险更低。

双相躁狂急性发作

躁狂患者的高风险行为可能对人际关系、就业、财务状况造成负面影响，需紧急治疗。药物治疗是成人急性躁狂发作的标准治疗手段。与双相抑郁相比，躁狂发作的药物治疗效果更确切。然而，由于自知力受损，躁狂患者对治疗的接受度和依从性常受到影响；出于安全考虑，通常建议患者住院治疗。如果无法通过其他方式为患者提供恰当的治疗（如，患者存在攻击行为或精神病性症状），则可能需要强制入院。针对轻躁狂，临床也可以采用与躁狂相似的评估原则和治疗选择；但顾名思义，“轻”躁狂发作不需要住院治疗。

启动药物治疗前，必须消除躁狂发作的所有继发性原因，如药物滥用、使用抗抑郁药、神经系统或其他躯体疾病等。很多药物已被证实可以有效治疗躁狂症状，尤其是抗精神病药（如，阿立哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、帕利哌酮、喹硫平和利培酮，但不包括布瑞哌唑和鲁拉西酮）和心境稳定剂（如，锂盐和双丙戊酸盐，但不包括拉莫三嗪）。患者通常需要联用上述两类药物，具体选药基于起效速度、既往治疗反应、躁狂严重度、耐受性问题及患者意愿等因素综合考虑。

维持期治疗

双相障碍患者需终身治疗（require lifelong treatment），以预防心境复发，尽可能减轻阈下症状和认知损害，改善功能水平，以及提高生活质量。证据显示，充分的长期治疗可以减轻与双相障碍相关的神经进展。

锂盐被视为心境稳定剂的“金标准”，具有抗自杀作用，还有望降低双相障碍患者罹患痴呆的风险。除锂盐之外，还有很多药物展现出维持期预防复发的疗效。通常建议在维持期沿用急性期有效的药物。标准治疗手段包括心境稳定剂，如锂盐、双丙戊酸钠、拉莫三嗪，或非典型抗精神病药，如喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、鲁拉西酮。

如果患者既往对抗抑郁药反应良好，当前病情平稳，停用抗抑郁药则可能导致病情不稳。2023年发表的新数据显示，对于抑郁发作时联用抗抑郁药治疗有效的患者，继续使用抗抑郁药时，短期内抑郁复发的次数可能比停用抗抑郁药的患者少。尽管如此，通常不推荐在维持期长期使用抗抑郁药。

某些药物预防抑郁发作更有效，如拉莫三嗪；其他药物，如锂盐和非典型抗精神病药，在预防躁狂发作方面更有效。喹硫平预防两类心境发作的疗效相似，因其极性指数（用于衡量药物预防抑郁-躁狂发作的相对有效性）接近1。如果未能充分控制症状，可考虑更换药物及其组合。

对维持治疗反应不佳的患者可出现心境发作频率的增加，循环模式也可能发生变化，从快速循环（一年四次或更多次发作）到超快速循环甚至超昼夜（ultradian）循环，患者可能在数周、数天甚至一天内发生剧烈的心境改变。遗传易感性、应激、精神科共病、甲状腺功能减退、治疗不依从等因素均可恶化这些模式，而在不使用心境稳定剂的情况使用抗抑郁药可进一步导致情绪不稳。在上述复杂的循环模式下，通常建议联用有心境稳定作用的药物，因为单药往往不足以控制症状。

选择合适的维持治疗药物时，疗效不应成为唯一的考虑因素。所有药物都有特定的短期和长期副作用谱，须谨慎权衡。例如，锂盐在短期内与震颤、多尿和体重增加相关，长期使用则可导致甲状腺功能减退和肾毒性，过窄的治疗窗还会造成显著的过量中毒风险。双丙戊酸钠与月经不规律、多囊卵巢综合征及女性致畸性相关，近期还出现了针对男性致畸效应的担忧。抗精神病药与一系列副作用相关，包括体重增加、代谢紊乱、血催乳素升高、镇静、嗜睡、静坐不能、QT间期延长和迟发性运动障碍等。

双相障碍维持治疗的一个关键方面在于患者的治疗依从性；事实上，一半的患者并不遵循治疗方案。因此，与患者及其照顾者围绕治疗方案形成共同决策，并促进患者本人积极参与治疗，对于治疗成功至关重要。在这一背景下，心理社会治疗，如认知行为疗法及个体/团体心理教育，对于改善患者的治疗依从性、减轻情感症状和提高生活质量很有价值。这些非药物干预手段还能帮助患者更有效地应对疾病，不仅积极坚持治疗，同时坚持长期生活方式调整，并通过更具适应性的应对策略管理压力。此外，针对双相障碍患者的人际社会节奏治疗在稳定日常生活及改善社会关系方面发挥着关键作用，有望进一步推动全盘治疗的成功。

展望

未来，双相障碍的治疗药物可能还包括具有抗炎、抗氧化及神经保护作用的新型药物。多项meta分析针对一系列干预手段展开了研究，包括ω-3脂肪酸、利鲁唑、维拉帕米、N-乙酰半胱氨酸、非甾体抗炎药、辅酶Q10、米诺环素、别嘌呤醇等，但这些药物在双相障碍治疗中的优化应用仍在探索中。Kv7钾通道激活剂（BHV-7000）用于治疗急性躁狂，以及ATP门控P2X7离子通道拮抗剂（JNJ-55308942）用于治疗双相抑郁，均处于研发中。此外，迷幻药（如，裸盖菇素）联合心理治疗的新型治疗模式，以及GH001等新分子实体，也正在接受研究的检验。毒蕈碱-胆碱能系统有望成为未来双相障碍治疗的靶点。

文献索引：Oliva V, Fico G, De Prisco M, et al. Bipolar disorders: an update on critical aspects. Lancet Reg Health Eur. 2024 Nov 29;48:101135. doi: 10.1016/j.lanepe.2024.101135. PMID: 39811787; PMCID: PMC11732062.  

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