作者：中国人民解放军总医院第四医学中心骨科医学部研究所     张倩

骨折是一种常见的创伤，可以由各种原因引起，包括意外伤害、运动损伤、跌倒和骨质疏松等。大多数骨折可以通过正确的治疗和管理得到愈合，但仍然有一部分患者可能会出现骨折不愈合的情况，其发生率通常为1%～10%。虽然骨折不愈合的发生率相对较低，但会增加治疗的复杂性，延长康复时间，甚至可能需要额外手术的介入，给患者带来极大痛苦。因此，对于医疗专业人员来说，有效管理骨折不愈合是非常重要的。目前，一些结果支持创伤性脑损伤(TBI)对骨折愈合的促进作用。部分研究以骨形成时间和随访期间最大成骨量为放射学参数，完成患者术前全血细胞计数和入院时生理指标的测量，对接受过胫骨骨折手术治疗并出现二次骨愈合的患者进行回顾性研究，对有TBI和无TBI的患者进行比较分析，通过对年龄、性别、开放性骨折、合并骨折和TBI严重程度分组比较，得出结论：与单纯骨折患者相比，合并TBI的胫骨骨折患者骨愈合速度加快，成骨量更多，与血肿形成相关的测量指标(淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血细胞比容)也更高。因此，TBI对骨折愈合促进机制的研究对骨折不愈合的治疗有一定的借鉴价值。为了进一步了解其作用机制，笔者将从骨代谢、免疫系统、炎症反应、交感神经、疼痛感知及心理因素方面对TBI促进骨折愈合的机制进行进一步总结和脉络梳理，为骨折延迟愈合及不愈合的临床治疗提供新的思路和方法，降低愈合不良的风险。

内分泌调节

20世纪80年代，Garland报道了TBI合并骨折患者的骨折处有大量骨痂形成，之后有大量关于TBI合并骨折愈合加速的研究报道。这些报道表明了TBI可以通过多种机制促进骨折愈合，而内分泌调节在这一过程中起着至关重要的作用。当大脑遭受创伤时，会引发一系列生理反应，包括释放应激激素和神经递质。这些神经内分泌因子，如皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素，可以通过调节机体的骨代谢和影响疼痛感知促进骨折愈合。同时，TBI后的积极心理干预也对骨折愈合有一定的促进作用。

调节骨代谢：TBI发生后受损大脑释放的激素和分子，如瘦素、催乳素、降钙素基因相关肽和含有特定miRNA的外泌体，会刺激骨形成和骨折愈合。不少研究均表明，TBI合并骨折患者血清中促乳素、甲状腺激素和生长激素等明显升高，直接促进成骨细胞的增殖和分化，增强骨形成。肾上腺素、去甲肾上腺素等神经递质则通过影响负责骨形成和骨吸收的成骨细胞和破骨细胞的活性来影响骨生成和重塑。其中，瘦素可通过中枢和外周两条途径影响骨代谢。瘦素通过血脑屏障进入中枢神经系统，在下丘脑，瘦素与瘦素受体(LEPR)结合，启动信号传导通路，影响神经递质的释放和神经元的活动从而抑制骨生成。瘦素也可以直接作用于骨骼中的成骨细胞，通过成骨细胞上的LEPR介导信号传导，促进骨形成。同时，瘦素还可以通过增加肝脏和骨髓中胰岛素样生长因子1(IGF-1)的表达，促进成骨细胞增殖和分化，增加骨质密度，间接促进骨形成。因此，瘦素在中枢和外周两条途径上的综合作用确保了骨代谢的平衡。而这一平衡会因为TBI的发生而被打破，TBI发生后下丘脑损伤会产生额外的外周瘦素分泌，减弱瘦素对骨生成的抑制作用，增强瘦素对骨生成的促进作用，从而进一步推动了骨折的愈合。同时，作为一种重要的神经肽，降钙素基因相关肽(CGRP)也在骨折愈合早期骨痂中大量出现。正如动物模型研究所显示，CGRP的缺乏或其信号通路阻断会导致骨愈合不良，且多项动物研究和临床观察均支持CGRP在骨愈合中的积极作用。TBI发生后，血脑屏障损害导致CGRP从受损脑组织流入血清，促进骨痂处CGRP高表达，从而加速了骨折愈合。另外，神经肽Y(NPY)通过调节间充质干细胞的成骨分化而促进骨折愈合。促乳素和NPY通过促进血管生成，改善骨折部位的血液供应，为骨愈合提供支持。

此外，多项临床证据表明，TBI发生后，受伤的神经元(主要是海马体中的神经元)释放出富含成骨性microRNA(miRNA)的小细胞外囊泡(sEV)，针对骨中的骨祖细胞刺激骨形成。Yu等研究发现，sEV中富集的miR-328a-3p和miR-150-5p分别通过直接靶向FOXO4或CBL的3’UTR来促进成骨，进而修复大鼠的骨缺损。重要的是，sEV表面纤连蛋白表达的增加有益于sEV靶向骨中的骨祖细胞，提示动物和临床环境中骨形成中枢调节的作用以及受损神经元和成骨细胞之间的明确联系。然而，部分研究表明中度至重度TBI[格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤12]才会对骨折愈合产生有利影响，年龄的增长、颅内出血性病变以及较低的GCS评分与骨痂形成呈负相关。因此，需要更多研究来充分阐明TBI促进成骨的复杂机制并确定其潜在治疗靶点。

调节疼痛感知：TBI可导致神经内分泌信号改变，从而影响疼痛感知，而疼痛感知的变化可能会直接影响患者参与康复活动的程度，从而间接影响骨折愈合。TBI发生后，调节应激反应的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的破坏可引起糖皮质激素受体和γ-氨基丁酸(GABA)受体信号传导改变，导致HPA负反馈控制增加和神经内分泌应激反应的长期失调。TBI相关的神经内分泌紊乱，特别是涉及HPA和垂体激素分泌时，可能会降低疼痛敏感度。Vijapur等在许多TBI患者中检测到针对下丘脑(APA)和垂体(AHA)的抗体，这些抗体的存在与创伤后垂体功能减退症(PTHP)的风险增加有关，可能导致皮质醇、甲状腺激素和性激素缺乏，而这些激素失衡也可能会改变疼痛感知，提高疼痛耐受力。此外，TBI可引起内分泌信号的侧向变化，对撤退反射和脊髓基因表达产生副作用，这种不对称的神经内分泌反应可能会导致疼痛处理的改变。骨科手术或损伤均会伴随疼痛感，而过度的疼痛可能会影响患者的康复进程，例如降低运动能力或治疗的积极性。疼痛敏感度的降低在骨折康复中可以起到一定的积极作用，可以帮助患者更好地进行康复训练和活动恢复，从而促进骨折愈合。因此，通过对TBI调节疼痛感知机制的研究，有助于制订个性化的康复计划，进一步促进骨折愈合。同时，TBI对疼痛感知的调节性也凸显了筛查和治疗TBI幸存者神经内分泌功能障碍的重要性，谨慎筛查和及时治疗有助于降低骨折不愈合的风险。

积极心理干预：TBI发生后，HPA失调，糖皮质激素水平升高，这可能会导致负性骨转换，进而加速骨质流失。这一机制解释了早先一项研究的结果：即使是轻度应激也会上调糖皮质激素信号，进而导致骨质流失。同时，TBI后产生的负面情绪，尤其是由心理压力引起的负面情绪，会严重影响骨骼愈合。乌尔姆大学进行的一项研究显示，心理压力会触发免疫细胞，特别是中性粒细胞，产生一种名为酪氨酸羟化酶(TH)的酶，这种酶会导致儿茶酚胺(包括肾上腺素)等压力激素的释放，从而抑制软骨细胞向骨细胞转化的过程，而这一过程对骨骼的生长和愈合至关重要，它的破坏会导致骨折后恢复缓慢。在临床环境中，患者通常会因TBI而产生高度的心理压力，且伴随糖皮质激素(应激激素)水平升高和低度炎症。这些变化会改变骨代谢，损害从软骨到骨的转变，导致骨矿物质密度降低、骨折风险增加与骨折愈合减缓。综上所述，TBI后心理压力等负面情绪会通过生理机制和行为变化对骨愈合产生不利影响。积极的心理干预，及时解决心理健康问题，对于加速骨折愈合和整体骨骼健康至关重要。因此，将情绪支持和心理健康策略纳入骨伤或骨病患者的治疗计划中，对促进康复过程大有裨益。

免疫系统和炎症反应

TBI也可能通过影响免疫系统和炎症反应来影响骨折愈合。骨折愈合的早期炎症阶段对于启动后续再生过程以实现充分的骨折修复至关重要，神经内分泌系统的启动可能影响炎症反应的程度，从而影响骨折愈合过程。然而，迄今为止还没有对骨折和TBI的早期炎症反应进行详细研究。骨折和TBI的早期炎症反应的相关研究表明，骨折愈合的早期炎症阶段对于启动充分修复骨折后的再生过程至关重要。受补体系统、细胞因子、趋化因子等影响，TBI会瞬间启动脑组织的先天性免疫功能，通过引发全身性炎症反应，对骨折愈合产生重要影响。Simon等研究表明，在TBI动物模型中全身施用促炎介质如白细胞介素-1β(IL-1β)和脂多糖加剧神经炎症反应，会促进骨折愈合。与单纯骨折相比，合并TBI患者脑IL-1β水平升高，炎症反应更为强烈，而炎症反应的改变可能是骨折愈合加速的关键因素。Haffner-Luntzer等研究发现，骨折合并TBI小鼠的全身免疫反应失调，骨折血肿局部的中性粒细胞、已被证明可增加破骨细胞生成的肥大细胞明显少于单纯骨折小鼠，CXCL10表达明显减少，骨含量增加。另外，越来越多的证据表明，患者骨折愈伤组织中M2巨噬细胞极化增加与加速愈合相关，骨折的愈合过程很大程度上依赖于浸润的巨噬细胞。巨噬细胞分为M1和M2表型，具有不同的功能。研究结果表明，在修复阶段，愈伤组织中M2巨噬细胞的百分比急剧增加。M2巨噬细胞的百分比与TBI患者骨折加速愈合相关，M2巨噬细胞渗入骨折愈合组织可促进血管生成和骨愈合，骨再生阶段的M2巨噬细胞极化可能在促进骨折愈合中发挥重要作用。TBI后由神经内分泌系统介导的炎症反应和免疫调节的改变会显著影响骨折愈合中涉及的炎症过程。同时，TBI后疼痛通过对炎症反应的调节，促进骨折愈合。炎症是造成TBI后疼痛的关键因素，促炎细胞因子和趋化因子的释放会激活痛觉感受器，导致疼痛信号传入大脑。疼痛神经递质(如P物质)又会刺激促炎细胞因子的释放，使疼痛和炎症持续存在，加剧炎症反应。

此时，加剧的炎症反应通过招募免疫细胞并激活促进骨修复的分子通路，促进骨折愈合。例如，肿瘤坏死因子(TNF)α和IL-1β等炎症细胞因子可通过调节骨吸收和骨形成之间的平衡来调节骨代谢，加速骨折愈合进程。疼痛、炎症和骨折愈合之间的关系是复杂和双向的。疼痛会影响炎症，而炎症又会影响骨愈合，反之亦然。因此，有效治疗疼痛、炎症和骨折愈合需要采取多模式方法，包括药物、手术和康复干预，以更好地促进骨修复。此外，要全面阐明TBI、免疫系统、炎症反应和骨修复过程之间的复杂相互作用，还需要进一步的研究。

神经调节

TBI会影响交感神经系统与骨髓之间的神经信号传递。Wank等研究表明，TBI可加速骨折愈合，这一现象与交感神经系统对脑损伤的反应有很大关系，中枢神经系统通过交感神经输出可改变损伤部位的免疫状况，从而影响愈合结果。交感神经在调节免疫反应和骨代谢方面起着关键作用，TBI后交感神经张力急剧增加，而交感神经活动的增强会促进骨髓造血干细胞(HSCs)的增殖，这些HSCs会偏向于抗炎的骨髓细胞，HSCs分化的这种转变有利于骨折愈合。而化学交感神经切除术对TBI加速骨折愈合效果的阻断，也证明了交感神经系统在此过程中的关键作用。TBI通过调节交感神经系统与骨髓之间的神经信号传递来影响愈合过程，通过增加交感神经活动和促进抗炎免疫反应来增强机体愈合骨折的能力。现有的研究探索了TBI对交感神经系统和骨髓中神经递质合成、释放和再摄取的影响，仍需要深入研究来探讨这些变化如何影响生理功能和疾病进程。

此外，Miller等的研究证实压力诱导的骨质流失与去甲肾上腺素水平升高有关，β-肾上腺素拮抗剂普萘洛尔可改善压力诱发的骨质流失，表明肾上腺素系统的过度激活可能介导了压力与骨质流失之间的关系。同时，交感神经系统的另一种神经递质——神经肽Y的水平在高度精神压力时会升高，并与对压力的恢复力有关，神经肽Y对骨的作用是由下丘脑Y1和成骨细胞Y2受体介导的，它的过度表达会抑制骨形成并促进骨流失。神经肽U是另一种在下丘脑、垂体和小肠合成的神经肽，在临床前研究中与应激行为和应激相关激素呈正相关。研究发现，敲除NeuromedinU的小鼠骨质增加，原因是骨形成增加。进一步的研究表明，神经生长素通过中枢神经系统间接作用于骨细胞，而不是直接作用于骨细胞，这些神经肽可能在压力下共同作用，诱发骨质流失。因此，全面的骨折管理方法应考虑心理压力与骨愈合之间的相互作用，制订出更有效的、以患者为中心的治疗策略以促进恢复。

结论与展望

TBI合并四肢骨折是常见的多发伤类型之一，相较于单纯肢体骨折，TBI可以加速骨折愈合，在骨折端形成大量骨痂。笔者通过骨代谢、免疫系统、炎症反应、交感神经、疼痛感知及心理因素的分析对TBI与骨折愈合之间的关系进行进一步总结和脉络梳理。TBI触发交感神经系统和神经内分泌变化，在骨髓和骨折部位形成促成骨环境，通过增加干细胞增殖、抗炎巨噬细胞浸润和成骨细胞活性来促进骨愈合。而TBI相关的神经内分泌紊乱，特别是涉及HPA和垂体激素分泌，通过改变疼痛感知来影响患者术后康复及骨折愈合。同时，复合创伤往往会带来全身炎症反应失调，促进组织修复过程，加速骨折愈合。内分泌调节、免疫和炎症调节以及神经调节协同作用，在促进骨愈合中发挥了重要的作用，深入研究有助于解释和利用相关机制降低骨折不愈合的风险。

目前，TBI对骨折愈合的作用以临床前研究为主，且大多周期较短并缺乏针对特定机制的长期观察，多种机制间的相互作用也未得到阐明，例如，TBI后释放的特定细胞因子、生长因子、信号通路，可能携带成骨miRNA并靶向骨祖细胞的受损脑细胞释放的外泌体和细胞外囊泡对促进成骨和骨痂形成的作用。此外，需要进一步研究来区分某些TBI患者中观察到的骨折愈合加速和异位骨化(HO)，了解导致HO的因素并制订管理策略。综上所述，TBI促进骨折愈合的机制非常复杂，相关研究仍处于起步阶段，对其进行深入研究可对骨折延迟愈合及不愈合的临床治疗提供新的思路和方法，降低愈合不良的风险。

来源：中国骨与关节杂志2024年12月第13卷第12期

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