作者：李颖，边云，邵成伟，海军军医大学第一附属医院放射诊断科

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms， pNENs)是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的胰腺少见肿瘤，占所有胰腺肿瘤的3%～5%。全世界每年每10万人中有2.5～5人患有pNENs， 随着检查手段不断丰富和健康体检的普及，偶然发现的pNENs增加了4～7倍。

由于pNENs具有较高的异质性，其临床表现及预后差异较大。因此术前影像学的正确诊断极为重要。近年来，基于大数据的人工智能技术与医学影像的有机融合产生了新的影像组学方法，其通过从影像图像中提取海量特征来量化肿瘤，可以有效解决肿瘤异质性难以定量评估的问题，具有重要的临床价值。本文对近5年影像组学在pNENs的分级预测、鉴别诊断、肿瘤行为和治疗预后等领域进展进行综述，为下一步深入研究指明方向。

1.分级预测

2019年WHO根据核分裂率、Ki-67指数、形态分化和/或共存组织亚型分类将pNENs分为3组：胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs， 1级、2级、3级)、胰腺神经内分泌癌(pNEC)和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNENs)。

pNETs的病理分级与预后密切相关，G1，G2和G3肿瘤的5年总生存率分别为77.33%，63.06%和20.04%。此外，pNENs的治疗策略在很大程度上取决于肿瘤分级，《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)》指出以手术为主的综合治疗可使pNENs患者获得良好的远期预后，对于G1/G2 pNET主要考虑根治性切除，对高级别pNET和pNEC进行术后辅助治疗。对于G1/G2 pNET不常规推荐辅助治疗，仅在分化差、分期晚、肿瘤负荷高等具有高复发风险的患者中考虑。

目前内镜超声引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)被认为是术前相对准确的分级方法。然而，EUS-FNA是高度依赖操作者水平的侵入性操作，而且由于取材有限，常难以对肿瘤进行整体评估。如果能进行术前无创预测，将对指导pNENs治疗起到非常重要的作用。在过去的几年中，已经有不少研究将影像组学特征应用于预测pNENs病理分级，无论是单独使用还是与其他临床信息相结合，都显示出较好的结果。

Bian等从102例无功能性胰腺神经内分泌肿瘤(nf-pNET)患者的门静脉期CT图像中提取组学特征，通过最小绝对值选择与收缩算子(Lasso回归分析)选择特征构成CT影像学评分，结果显示该评分区分所有G1/G2pNETs的AUC达0.86，且评分每增加1分，患2级疾病的风险就增加57%。此外，该评分对小肿瘤(≤2 cm)的分级也具有较高准确性(AUC=0.81)。

Zhao等对99例nf-pNET患者的CT图像进行特征提取，最后选择了6个影像组学特征组成支持向量机分类器，对 G1/G2级nf-pNETs 的组织学分级具有良好的预测准确性，在验证集中的AUC、灵敏度和特异度分别为0.876、83.9%和88.9%。Bevilacqua等从PET/CT图像中提取一阶和二阶影像组学特征(RFs)，发现基于术后标本组织学样本训练的组学模型(AUC=0.90)较基于穿刺活检样本训练的模型(AUC=0.87)更为优秀。

Bian等提取139例nf-pNET患者的MRI图像纹理特征构建了LDA分类器，结果显示该分类器可帮助鉴别G1和G2/3级肿瘤，且在验证集中AUC 达0.736。进一步Bian等又基于动脉和门静脉期MRI图像提取组学特征，采用多元逻辑回归模型分析MRI放射性评分(rad-score)与nf-pNET分级的关系，结果显示二者显著相关(OR 1.35，95 % CI:1.14～1.60，P<0.0001)，且评分每增加1分，患G2/3的风险增加35%。

Wang等对平扫、动脉、门静脉3期CT图像进行分析，构建了一个基于8个影像学特征的组学模型，然后与T分期和扩张的主胰管/胆管状态等临床特征相结合构成一个列线图，在验证集中AUC达0.875，表明组学特征与临床特征相结合也具有一定优势。

Gu等构建了整合肿瘤边缘和影像组学特征的列线图，该列线图对G1和G2/3级肿瘤显示出很强的辨别力，训练集中AUC为0.974，验证集中AUC为0.902。最近的研究倾向于将组学模型与穿刺结果进行对比。

Javed等将建立的等级预测模型与EUS-FNA进行比较，结果显示组学模型检测G2/3级pNETs的灵敏度远优于EUS-FNA(80.8% vs. 42.3%，P<0.001)。Ye等构建的影像组学模型在验证集中对G1和G2/3级肿瘤表现出良好的鉴别力(AUC=0.779)，在与穿刺标本的比较中，虽然没有得出阳性结论，但提示了pNET的瘤内异质性。

以上所有研究均是基于手工勾画病灶边界提取组学特征，难以避免观察者之间的变异性，而使用卷积神经网络(CNN)的深度学习(DL)只需由放射科医生手动定位(在感兴趣区域绘制矩形框)，避免了繁琐的勾画过程，更省时省力。

Gao等通过生成对抗网络解决数据类不平衡问题，基于MR成像构建了三分类CNN模型，结果显示该模型预测病理分级的平均准确率为85.13%±0.44%，交叉验证平均AUC为0.9117±0.0053，显示了深度学习在pNET分级方面的潜力。Luo等使用CNN对术前增强CT图像进行分析，结果显示深度学习影像组学(DLR)模型要优于影像组学模型，且3个DLR模型(动脉期模型、门静脉期模型和动脉/门静脉期模型)中，动脉期模型(AUC=0.83)预测效果更好。

2.与其他胰腺肿瘤的鉴别诊断

临床上胰腺肿瘤的鉴别主要依赖于定性的影像学特征，典型的胰腺神经内分泌肿瘤表现为富血供肿块，常在动脉期或门静脉期呈显著强化，与其他胰腺肿瘤并不难鉴别。但是，也存在少数pNET因为内部纤维间质含量较高，强化特征不典型而误诊的情况。因此部分学者选择用影像组学来解决此类问题。迄今为止，影像组学已经研究了pNETs与胰腺导管腺癌(pDACs)、实性假乳头状肿瘤(SPNs)和胰腺肾细胞癌(RCC)转移瘤的鉴别。

除了与SPNs相关的研究是在MRI上进行分析外，其余都是在CT扫描上进行。专注于构建预测模型的研究中最常用的方法是逻辑回归。在pNETs与PDAC的鉴别诊断中，Yu等通过LASSO和单变量逻辑回归分析选择CT影像组学特征，发现从门静脉期提取的纹理特征建立的模型表现最佳(AUC=0.926)。同样，为了区分pNETs和胰腺RCC转移灶，Van der Pol等建立了一个逻辑回归模型，该模型结合肿瘤大小和3个CT影像组学特征，AUC达0.77。然而，这两个研究都没有在验证集中评估模型效能，模型的推广性有待验证。

在pNETs与SPNs的鉴别中，Shi等纳入患者性别、年龄与MRI影像组学特征建立多元线性回归(MLR)模型，该模型在初筛队列和验证队列中的AUC分别为0.97和0.86，准确性优于放射科医生诊断。在另一项pNETs与pDAC的鉴别中，He等提出了一个基于LASSO的集成影像组学特征和临床影像学特征的综合模型，结果显示综合模型预测结果(AUC=0.884)优于纯影像组学模型(AUC=0.873)和临床影像特征构建的模型(AUC=0.775)。

最近的一项研究中Zhang等用5种选择算法和9种分类算法共构建了45个判别模型，发现使用梯度提升决策树(GBDT)作为选择算法和随机森林(RF)作为分类算法的集成模型具有鉴别PDAC和pNETs的能力，在训练集和验证集中均呈现了最高AUC(分别为0.971和0.930)，并建议在未来的类似研究中应该考虑多算法组合建模。

另一些研究主要关注于识别在pNETs鉴别诊断中发挥重要作用的纹理参数。Li等通过原始数据分析(RDA)、主成分分析(PCA)、线性判别分析(LDA)和非线性判别分析(NDA)4种方法来鉴别nf-pNETs和SPNs的MRI图像，发现NDA在7个序列[抑脂T1WI、抑脂T2WI、扩散加权成像(DWI)、表观扩散系数、动态对比增强T1WI+FS动脉期(AP)、动态对比增强T1WI+FS门脉期(PVP)、动态对比增强T1WI+FS延迟期(DP)]中的误分类率均低于其他分析方法，且直方图特征是动态对比增强T1WI图像中的最优纹理特征(第90百分位数的特征在AP、PVP和DP图像上的AUC分别为0.963、1.00和0.988，P<0.001)。

3.肿瘤生物学行为的评估

为了更好地指导治疗和预测预后，有学者试图寻找影像组学特征与pNETs生物学行为(如血管侵犯，淋巴结转移)之间的相关性。Benedetti等从39例患者的平扫和增强CT图像中提取组学特征，发现体素对齐(voxel alignment)、强度-大小-区域系列(intensity-size-zone families)和邻域强度差(neighborhood intensity-difference)等组学特征能够较好预测组织学分级和血管侵犯(AUC≥0.78)。

此外，Mapelli等基于患者术前PET/CT和PET/MRI进行了一系列研究，发现68Ga - DOTATOC和18F-FDG PET/CT的某些纹理特征(强度变异性、面积变异性、面积百分比、熵、同质性、相异性和变异系数)能够预测pNETs的血管侵犯和淋巴结转移。该研究小组通过对83例接受双示踪剂PET/CT的pNEN患者进行分析，还发现68Ga-DOTATOC的最大标准化摄取值(SUVmax)能够准确预测远处转移，灵敏度和特异度分别为85.7%和68.1%，18F-FDG的代谢肿瘤体积(MTV)和肿瘤病变糖酵解(TLG)能准确预测血管侵犯，MTV的截断值为7.98(灵敏度和特异度分别为69.7%和82.4%)，TLG的截断值为32.4 (灵敏度和特异度分别为69.7%和82.4%)。

该研究小组通过对16例行68Ga-DOTATOC PET/MRI的患者进行研究，发现SUVmax和平均标准化摄取值(SUVmean)是淋巴结受累的良好预测因子(AUC分别为0.850和0.783)，而且从T2WI中提取的二阶组学特征Gray Level Variance和High Gray Level Zone Emphasis也与淋巴结受累显著相关(AUC=0.992，P=0.009 )。

4.治疗反应预测

pNENs的治疗需根据肿瘤的功能状态、生物学行为和并发症等进行选择，以手术为主的综合治疗可使患者获得良好的远期预后，但是pNENs根治性切除术后仍有复发危险。据报道术后患者局部或远处器官复发的发生率分别为20%和35%。为了预测pNENs患者根治术后复发情况，Song等对74例患者术前CT图像进行分析并建立多个模型，表现出最佳诊断效能的动脉期DLR模型在测试组中AUC为0.77，模型预测的高风险组和低风险组的无复发生存率具有显著差异(P=0.003)。

舒尼替尼是第一个研发成功并在国内外获批应用于分化好的pNET治疗的抗血管生成靶向药物，但不同患者的疗效存在较大差异。Chen等发现肿瘤CT值与腹主动脉CT值之比可以预测舒尼替尼治疗的疗效，AUC为0.759，随后建立了一个基于CT的影像组学模型来预测舒尼替尼治疗转移性或局部晚期pNETs患者的疗效，结果显示模型在训练集(AUC=0.915)和验证集(AUC=0.77)中的表现均显著高于肿瘤CT值与腹主动脉CT值之比，且生存分析显示影像组学特征与PFS显著相关(P=0.020)，表明该影像组学模型可能有助于选择适合舒尼替尼治疗的患者。

目前国外多项临床试验均显示放射性同位素治疗(PRRT)疗法在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中有很好的疗效，与长效奥曲肽相比，镥[177-Lu]氧奥曲肽能使疾病进展或死亡风险大幅降低79%，肿瘤缩小的比例达到16%～30%不等，总生存时间延长12个月以上。因此国外多名学者展开了与PRTT治疗反应相关的影像组学特征的研究。Önner等对PRRT治疗前的68Ga-DOTATATE PET/CT进行特征提取，发现PRRT无反应病灶的偏度(AUC=0.619，P<0.001)和峰度(AUC=0.518，P=0.004)均明显高于有反应的病灶。

在另一项研究中，Werner等分析了PRRT术前基线生长抑素受体(SSTR)-PET中瘤内纹理特征的预后价值，发现熵(entropy)对总生存期(OS)具有良好的预测能力(Cutoff=6.7，AUC=0.71)，熵的减少预示着较差的预后，而传统的PET参数(SUVmax/mean)则未显示出与预后的相关性。此外，Weber等提取了PRRT 前68Ga-DOTATOC-PET/MRI 和ADC图中的纹理特征，然而研究并未发现任何能显著预测PRRT治疗反应的参数及特征，可能是研究的样本量较小所致。

综上所述，笔者总结了近5年来影像组学在预测胰腺神经内分泌肿瘤的病理分级、鉴别诊断、肿瘤生物学行为及治疗反应等方面的最新进展，模型的AUC基本都能达到0.8以上，表明影像组学模型具有较高的性能。此外，部分研究重点关注组学特征尤其是纹理特征在鉴别诊断以及预测肿瘤侵袭性行为方面的应用，AUC在0.7～0.9之间表明定量参数也具有较好的应用前景。

然而大部分研究还有以下几点局限性：①多为单中心、回顾性研究，缺乏广泛的外部验证，未来可以考虑纳入多中心、大样本数据，增加模型的稳定性和泛化能力；②目前的研究多集中在单个模态，提供的信息较为单一，未来考虑融合病理组学、基因组学、语义特征等进行多模态训练；③缺乏标准化的组学流程，削弱了不同研究之间的比较，并严重影响了生成的预测模型在不同人群中的可重复性和应用，未来要进行流程的标准化和规范化。

尽管以上的影像组学研究仍处于探索阶段，但其有望为更多稳健的研究铺平道路。相信未来将会有更多更有效的手段被应用于pNENs的诊疗中，协助临床进行个体化精准治疗，进一步提升患者综合生存质量。

来源：李颖，边云，邵成伟.胰腺神经内分泌肿瘤基于人工智能的影像组学进展[J].放射学实践，2024，39(10):1399-1403.

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