作者：刘娜，赵紫瑞，刘萱宁，胡乔禹，刘庆，河北医科大学口腔医学院·口腔医院

口腔念珠菌病是由念珠菌引起的口腔黏膜最常见的真菌感染性疾病，主要致病菌为白色念珠菌，占临床分离株的80%以上，其他几种念珠菌（如热带念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌和近平滑念珠菌）也可能会产生临床感染。同时存在的多种念珠菌使口腔感染的真菌学特征复杂化，增加了临床治疗的挑战性。近年来随着广谱抗生素和皮质激素的大量应用、艾滋病的传播及流行等，口腔念珠菌病的发病率呈逐年上升的趋势。

真菌感染传统的治疗方法是使用局部或全身抗真菌药物治疗，制霉菌素、咪康唑和其他外用抗真菌药是治疗口腔念珠菌病最常用的药物，而对于复发性和严重口腔念珠菌病，需要使用全身抗真菌药，但持续使用抗真菌药物可能导致念珠菌耐药性的增加。此外，这些抗真菌药物可能与一些并发症相关，如肝坏死、过敏反应、肾上腺功能不全等，同时也有可能与其他药物发生相互作用。因此，有必要寻找不易产生耐药且具有较少副作用的安全治疗方法。

口腔念珠菌病常见的辅助及替代疗法包括2～4%碳酸氢钠溶液或广谱抗菌漱口液含漱、蜂蜜涂抹以及使用提高免疫力的药品等。近年来学者们对一些新型且具有一定应用前景的疗法开展了相关研究，比如益生菌疗法、光动力激光治疗、臭氧疗法、金属纳米颗粒疗法、植物精油疗法等，本文就此进行综述。

1.益生菌疗法

根据国际益生菌和益生菌科学协会声明，益生菌被定义为“当给予足够数量时，会给宿主带来健康益处的活微生物”。益生菌治疗念珠菌感染的作用机制多种多样，例如乳酸杆菌可以通过竞争黏附、产酸、细菌素、生物表面活性剂、过氧化氢和聚集分子等来抑制病原体的黏附与定植；此外，还能通过细胞活化刺激宿主的免疫系统，提高免疫系统抵御念珠菌感染的能力，产生白细胞介素如IL-1b、IL-6和IL-17，这些白细胞介素在针对真菌的免疫反应中起到重要的作用。

在治疗念珠菌病方面使用最多的益生菌包括乳酸菌属或双歧杆菌属，但也越来越多地使用其他属的某些物种，如芽孢杆菌属、链球菌属或酵母菌属。有研究用琼脂覆盖生长抑制试验筛选了14株口腔和阴道来源的乳酸菌，以比较对白色念珠菌和非白色念珠菌的抗真菌活性。结果显示，其中两个口腔分离株鼠李糖乳杆菌DSM 32992和鼠李糖乳杆菌DSM 32991的抗真菌活性最为活跃。在体外和体内试验中，乳酸菌、酸片球菌PTCC 1602也被证明发挥了显著的抗念珠菌活性，给感染白色念珠菌的小鼠口服活的酸片球菌可以保护它们免受口腔念珠菌病的侵害。

一些临床试验显示益生菌在减少口腔、阴道和肠道念珠菌的定植方面具有有益作用，能够减轻念珠菌感染的临床体征和症状，并且能够降低危重患者侵袭性真菌感染的发生率。临床上益生菌通常以片剂或含片的形式使用，也可以添加到食物中。由于益生菌通常不会永久地在宿主上定植，其良好的治疗效果取决于是否能长期日常使用，因此在食物中添加益生菌是一种策略。

Miyazima评价了每日食用含有两种益生菌的奶酪对义齿佩戴者口腔念珠菌定植的影响，研究组每两2周消耗20 g含有嗜酸乳杆菌NCFM和鼠李糖乳杆菌LR 32的奶酪，共持续8周，得出的结论是每日食用益生菌奶酪能够减少全口义齿佩戴者口腔念珠菌的定植，提示其在易感人群中有降低口腔念珠菌病风险的潜力。

KraftBodi研究了每日摄取乳酸菌对疗养院内体弱老年患者口腔念珠菌计数的影响。受试者被给予含鲁氏乳杆菌DSM 17938和ATCC PTA 5289的含片或安慰剂，每次1片，每日2次，疗程共12周，结果显示益生菌组的口腔念珠菌计数明显降低。在佩戴义齿、口干和牙齿清洁能力受损的体弱老年患者中，口腔念珠菌病表现为慢性或经常复发，需长期或反复抗真菌药物治疗，这使念珠菌有发展成为耐药菌株的风险，因此使用益生菌辅助治疗应该是一种较为推荐的措施。

益生菌在大多数情况下对人体是安全的，由于益生菌具有菌种特异性及个体差异性，因此益生菌也可能导致机体产生不良反应，如胃肠道反应、细菌性和真菌性脓毒血症等，尤其是在早产儿或免疫抑制等特殊人群中。

2.光动力疗法与激光治疗

使用光动力疗法（Photodynamic Therapy,PDT）和低能量激光疗法（Low-level laser therapy,LLLT）治疗念珠菌感染是当前较为流行的方法。由于大多数口腔念珠菌病变是由浅表的念珠菌引起的，因此它们通常可以被激光光子所接触。与局部或全身抗真菌药物治疗不同，使用PDT或LLLT的最大好处是不需要保持高药物剂量。PDT或LLLT甚至在治疗由耐药念珠菌引起的复发性感染中也可以发挥作用。

1） 光动力疗法

PDT是一种将光敏剂和对应光源应用于病变组织，通过光化学反应产生活性氧从而杀灭微生物的治疗方法。其原理是光敏剂从光源处吸收能量，从低能量的基态转变为具有较高能量的三线态，成为光动力反应的介质，受光激发的三线态可产生活性氧，与细胞的磷脂、核酸和蛋白质等多种生物大分子反应，产生毒性从而达到灭活细胞及其他微生物的目的。

光敏剂是光动力疗法成功应用的重要因素，不同类型的光敏剂已被用于治疗口腔疾病。第一代光敏剂主要是血卟啉的衍生物，其组织穿透能力较差，应用于光动力治疗时的深度不够，在治疗过程中需要大量药物才能达到预期效果，从而导致药物在体内积累并产生毒副作用。

第二代光敏剂大多为卟啉化合物衍生物，如5-氨基酮戊酸以及染色剂及染料类，如甲苯胺蓝、亚甲基蓝、玫瑰红等，具有较强的光灭活作用，在临床上应用广泛。第三代光敏剂是在第二代光敏剂的基础上交联某些特殊的化学物质作为光敏剂的载药体系，如微粒类、脂质体类，其主要应用于抑制口腔菌斑生物膜的研究。

PDT抗念珠菌的研究主要集中在新型光敏剂及不同种类、浓度光敏剂的比较。亚甲基蓝、玫瑰红、5-氨基酮戊酸等介导的PDT均具有抗真菌效果，且光能量密度一定时，治疗效果随光敏剂浓度增加而增强。Wiench等人通过纳入21项体外及动物实验进行系统评价，证明了由甲苯胺蓝介导的PDT具有抗真菌作用。

临床上PDT对口腔念珠菌病的治疗效果有所差异，Maciel等比较PDT联合LLLD（GaA1As半导体激光660 nm/100 mW,0.01%亚甲基蓝孵育5 min，每周2次，共2周）与咪康唑凝胶治疗口腔念珠菌病的效果，结果显示PDT组虽有一定疗效，但其治愈率明显低于咪康唑组。当然这可能与治疗中激光能量密度低、光敏剂浓度低以及单次PDT治疗有关。这方面有待更进一步的研究。Labban等使用玫瑰红和姜黄素介导的PDT（LED 455 nm/102 mW,5 mg/L玫瑰红和姜黄素孵育30 min，每周3次，共2周）治疗习惯性吸烟患者的义齿性口炎，发现PDT与制霉菌素治疗同样有效。

Alves的临床随机对照实验也表明，在治疗义齿性口炎方面PDT（LED 660 nm/240 mW,200 mg/L光敏二嗪孵育20 min，每周3次，共2周）与制霉菌素疗效相似。该研究还发现PDT具有较好的灭活细菌的能力，由于细菌可能有助于念珠菌在口腔中的定植和增殖，因此这也是PDT相对于传统药物的一个优势。

随着光敏剂孵育时间的延长，PDT抑菌率上升，30～90分钟达到一个平台期，与Maciel的研究相比，Labban和Alves的孵育时间更长且疗程更长，治疗效果更好。安全性方面，现有PDT治疗义齿性口炎的研究未观察到治疗后明显不良反应的发生，表明PDT可能是一种安全的替代方法。

临床上PDT还被用于治疗艾滋病患者伴口腔念珠菌感染。全昌园使用二甲基蓝介导的PDT（LED 635 nm,1 mmol/L二甲基蓝孵育5 min，每日1次，连续3日）治疗艾滋病合并口腔白色念珠菌感染，结果显示该方案有效但疗效显著弱于氟康唑组。

覃金梅研究了不同浓度亚甲蓝配合碘化钾在不同孵育时间进行PDT（LED 635 nm,0.2 mmol/L亚甲蓝孵育20 min以及0.4 mmol/L亚甲蓝孵育5 min，每日1次，连续3日）治疗艾滋病患者合并口腔念珠菌病的疗效，结果显示PDT组与氟康唑组疗效无显著差异，提示适宜的光敏剂浓度或孵育时间可以提高PDT的疗效。但患者在治疗过程中有时会出现舌背灼痛、恶心等不良反应，可能与艾滋病患者舌乳头萎缩，舌背黏膜组织对外界刺激的耐受性下降，以及光敏剂味苦等有关。

2） 激光治疗

激光照射可以诱导细胞和组织产生光生物调节效应，有助于直接调节细胞行为，促进组织修复过程。光生物调节也称为低能量激光疗法，可以诱导细胞增殖和促进干细胞分化。LLLT是一种非侵入性的治疗，在这种治疗中，非热激光照射到目标部位，光线穿透皮肤或黏膜而没有任何加热效应。这种治疗方法不损害人体，也没有明显副作用。LLLT在适当波长的低剂量可见光下激活细胞和生物体内现有的生物发色团，产生活性氧如单线态氧和超氧化物，其方式与PDT类似。

Seyedmousavi等人评估了LLLT对念珠菌病小鼠模型中白色念珠菌的体外生长特性和体内致病性的影响。该研究按照临床常用参数（685 nm/50 mW,3、5、10和20 J以及830 nm/400 mW,3、5、10、30和50 J）使用LLLT，在体外观察到其对白色念珠菌生长动力学的明显影响，以及在体内观察到对念珠菌病小鼠的中位生存时间和生存率的明显影响。结果表明不使用光敏剂的直接激光疗法可以显著降低白色念珠菌的致病性。此外，在体外和体内研究中使用10 J的能量照射时，上述指标出现了统计学上的差异，因此这个能量可以被认为是临床疗效的阈值，提示特定波长的激光可能成为一种有前途的治疗白色念珠菌感染的新方法。

在临床治疗中，Maver等检测半导体激光照射对义齿性口炎患者的腭黏膜和义齿基托材料表面真菌生长的影响。该研究中受试者被随机分配到四种不同的治疗方案中：685 nm/30 mW照射10分钟、830 nm/60 mW照射5分钟、安慰剂假照射以及抗真菌药物治疗，结果显示激光治疗组和抗真菌药物治疗组均达到了杀菌效果，而685 nm组与830 nm组相比，疗效无明显差异。该研究者认为LLLT对义齿性口炎患者具有治疗价值，但尚需摸索最佳的治疗方案。

然而也有使用LLLT未见明显疗效的报道。在Scwingel等应用PDT联合LLLT治疗HIV伴口腔念珠菌感染的研究中，氟康唑组和PDT联合LLLT组均对口腔念珠菌病有效，但单独应用LLLT无效。在该研究中LLLT（660 nm/30 mW）在治疗区域每个位点上的照射时间是10秒，而上述Maver的研究中LLLT（685 nm/30 mW）的照射时间为10分钟，推测Scwingel应用LLLT无明显疗效可能与照射时间过短有关。

目前，激光几乎已应用于口腔临床治疗的每一个领域。有相当数量的文献报道了激光在治疗复发性口腔溃疡、疱疹病毒感染、口腔扁平苔藓和灼口综合征等疾病的优势。但对于口腔念珠菌病而言，使用LLLT治疗是否确实有效仍需进一步的研究和探索。

由于在使用LLLT时非电离辐射对皮肤和眼睛有潜在的物理危害，在功率输出为1～15 mW的长时间激光照射期间，尤其应注意保护眼睛；此外在应用PDT时光敏剂可能通过皮下、摄取或吸入途径对皮肤构成潜在的化学危害，因此应采取相应的保护措施来减少对工作人员的职业危害。

3.臭氧疗法

臭氧疗法可以被定义为一种多功能的生物氧化疗法，臭氧通过气体或溶解在水或油性液体中来进行治疗。臭氧疗法因其独特的抗菌、免疫刺激、止痛、解毒和生物合成作用而被广泛应用于各种疾病的治疗。作为一种强氧化剂，臭氧对口腔念珠菌病也可以发挥治疗作用。其原理是臭氧氧化真菌细胞壁的磷脂和脂蛋白，破坏它们的完整性，从而渗透到细胞内，氧化糖蛋白和糖脂，阻止酶的功能，达到抑制真菌细胞生长的效果。

臭氧超细泡水（ozone ultrafine bubble water,OUFBW）是包含非常小的臭氧颗粒（直径<200 nm）以克服不稳定性的臭氧水，OUFBW中的臭氧在6个月内仍能保持稳定。作为义齿性口炎的治疗方法之一，浓度为11 ppm的OUFBW可以抑制白色念珠菌在聚甲基丙烯酸甲酯上的生长和生物膜的形成，且不损害义齿表面，即使浸泡7天也不会引起义齿基托树脂的劣化。

但有研究显示即使暴露在高浓度的OUFBW中，白色念珠菌的细胞壁和膜没有明显受损，大多数念珠菌细胞虽被抑制但仍然存活，推测OUFBW的强氧化作用可能不足以破坏念珠菌的细胞壁和细胞膜，因此无法彻底杀灭念珠菌。

Monzillo等评估了一种新型臭氧凝胶（GeliO3）对局部念珠菌感染的抗真菌效果，并与二葡萄糖酸氯己定（洗必泰）进行比较。臭氧凝胶是由臭氧与植物油中的不饱和脂肪酸发生化学反应而得到的。该研究通过琼脂扩散法进行抗真菌活性的评价，以抑菌圈平均直径为单位记录结果，结果显示臭氧凝胶和洗必泰的生长抑制区直径无显著差异，这种臭氧凝胶有助于治疗念珠菌感染。许多研究强调微生物暴露在臭氧中的时间是评估抗真菌及抗菌效果的主要变量之一。因此臭氧凝胶可以在病变部位保留较为持久的特点就成为其临床应用的一大优势。另外，臭氧凝胶的不溶性和强烈的疏水性是它的另一个优势，这使得凝胶不容易被唾液溶解或稀释。

Amin通过建立一种免疫功能受损的大鼠模型来评价臭氧治疗对口腔念珠菌感染的疗效。研究者每天给大鼠腹腔注射1cm3的臭氧氧气混合物，臭氧浓度为70μg/cm3，持续两周，组织学检查显示臭氧治疗导致大鼠舌乳头萎缩和念珠菌减少。在该研究中Amin证明气态臭氧对念珠菌感染有一定疗效。Huth等人还评估了气态和水态臭氧以及抗菌药物的生物相容性，发现在大多数条件下，水态臭氧的细胞毒性比气态臭氧或一些抗菌药物（如2%和0.2%的洗必泰、5.25%和2.25%的次氯酸钠、3%的过氧化氢）要小。因此该研究认为水态臭氧在生物相容性方面满足了口腔应用的最佳细胞生物学要求。

在安全性方面，有人认为长期使用臭氧治疗可能会导致组织损伤。但Azarpazhooh等在文献综述中指出，有强有力的证据表明臭氧对上皮细胞、牙龈成纤维细胞和牙周细胞具有良好的生物相容性。并且认为使用臭氧不但不存在风险，还可以为口腔组织提供好处，如减轻黏膜损伤、促进口腔上皮细胞更新、加快伤口愈合，因此支持有必要时长期使用臭氧产品。

臭氧氧化引起的细胞变性程度取决于臭氧的数量、操作时间、暴露在臭氧中的蛋白质以及环境条件。目前的研究表明，臭氧疗法在动物及体外实验中有抑制念珠菌的作用，但还需要大量的临床研究和不同状态臭氧的比较研究来证实臭氧疗法是否是一种有前途和有效的念珠菌感染治疗方式。

4.金属纳米颗粒

纳米无机颗粒在新型纳米设备的开发中是一种日益重要的材料，可应用于物理、生物、生物医学和制药等许多领域。银纳米颗粒对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括许多耐药菌株都表现出很强的杀菌活性，被认为是一种潜在的抗菌药物。人们提出了不同的机制来解释银纳米粒子的抗菌性能，例如，与含硫或磷的蛋白质结合、破坏细胞膜、干扰线粒体以及与脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid,DNA）相互作用等。近年来，银纳米粒子或银纳米颗粒材料的抗真菌效果也受到了广泛的关注。已经有研究报道银纳米颗粒在控制和预防念珠菌病方面具有很高的潜力，包括由对唑类药物的耐药菌株引起的感染。

Panacek等通过测定银纳米颗粒对念珠菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）、最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）进行抗真菌能力评价。结果表明，银纳米颗粒在1 mg/L左右的浓度下对致病性白色念珠菌表现出较高的抗真菌活性，并且银纳米颗粒的抗真菌活性与银离子相当。并且银纳米颗粒可以在非常低的浓度下抑制念珠菌的生长，与普通抗真菌药物的浓度相当。

Kim等人的研究也显示出银纳米颗粒对白色念珠菌表现出较强的抗真菌活性，其MIC值（2 mg/L）与两性霉素B（阳性对照）相似（2.5～5 mg/L）。这些结果表明，银纳米颗粒可能是一种具有较好应用前景的抗真菌药物。除此之外，Irshad首次展示了金纳米颗粒对念珠菌的抗真菌活性报告，结果显示金纳米颗粒可以与细胞表面的官能团相互作用，通过产生的细胞毒性灭活念珠菌。

纳米颗粒的形状是其物理和化学性质的重要决定因素。金属纳米颗粒具有高效的抗菌性能，与它们具有较大的表面积，可以更好地与微生物接触相关。Jebali评价了三种不同形状的银和金纳米颗粒结构（包括纳米立方体、纳米球和纳米线）的抗真菌性能，结果显示银和金纳米立方体对念珠菌的抗真菌能力强于纳米球和纳米线结构。此外这三种形式的银纳米粒子与金粒子相比，MIC值更低，抑制区更大，提示念珠菌可能对银纳米颗粒更加敏感。目前已经研发了多种方法来制备更多不同形状的纳米颗粒，例如棒、线、板、棱柱、立方体、多面体和分支颗粒，因此有必要进一步研究不同纳米颗粒形状对于其抗真菌能力的影响。

银纳米颗粒单独或与其他材料结合后对哺乳动物细胞具有低毒性。在Kim的研究中纳米银颗粒就表现出较低的溶血活性，而两性霉素B表现出比纳米银略高的溶血活性。如果应用在临床上会给念珠菌感染的患者带来不小的风险，因此推测这可能会使得金属纳米颗粒在未来的临床应用中受到一定的限制。另外，因为金属纳米颗粒的体积小，性质多变，被认为可能对环境有害。目前，对于金属纳米颗粒抗念珠菌疗效的研究仍缺乏临床方面的证据。

5.植物精油类

精油是从植物原料中提取的芳香油状液体，它们可以通过挤压、发酵或提取获得，水蒸气蒸馏是最常用的方法。现已证实一些精油具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗毒素的作用。随着人们越来越认识到传统医学的价值，草药的应用也愈发广泛。从常用草药植物中分离出来的精油类提取物和生物活性化合物日益受到关注。

1） 茶树油

茶树油（tea tree oil,TTO）是从茶树中利用水蒸气蒸馏法提取出来的一种无色或淡黄色油状液体，是近些年国内外应用发展较快的一种植物精油。它具有广谱的抗菌活性，对许多细菌和真菌具有较好的杀灭或抑制作用。TTO主要由萜类物质组成，松油烯-4-醇是其主要成分。在国外茶树油已被研发成多种类型的产品，如防腐剂、抗菌剂和芳香剂等。TTO对口腔念珠菌病的具体作用机制尚不明确，其抗真菌作用被认为可能是由于松油烯-4-醇的抗菌活性所引起的质膜紊乱。

Ninomiya通过动物实验研究发现，即使对耐唑白色念珠菌引起的口腔念珠菌病，TTO和松油烯-4-醇也同样有效。这个结果提示，TTO和松油烯-4-醇具有治疗念珠菌病的作用，并且适用于耐唑菌株引起的口腔念珠菌病。该实验中在小鼠接种白色念珠菌后3小时内给予TTO，可以避免其出现严重的口腔念珠菌病症状，但在24小时后则不能，因此提示感染早期应用TTO效果更理想。此外还有研究报道，口服松油烯-4-醇可抑制念珠菌感染后舌黏膜炎症细胞的累积，舌组织的中性粒细胞标记物活性也出现降低，这表明松油烯-4-醇或TTO在治疗口腔念珠菌病时不仅具有抗念珠菌活性，而且还有抗炎作用。

2） 牛至油

牛至油是从牛至中提取出的淡黄色具有挥发性的液体，主要含有酚类和萜烯类物质，如香芹酚、百里香酚等，研究显示这两种酚类化合物都可以直接抑制念珠菌的生长和菌丝形成。

Manohar等研究发现每天服用1.0μl的牛至油持续30天可以治愈小鼠的系统性念珠菌病。Sharma等探索了牛至油对义齿性口炎患者口腔中分离的念珠菌是否具有抗真菌活性，结果表明牛至油有较强的抗真菌性能。该研究采用连续稀释法测定牛至油对口腔念珠菌的MIC和MBC，分别为0.024%和0.097%，远低于氟康唑的相应浓度。此外，研究者还使用植物干叶对该精油的两种提取方法进行了比较：水蒸气蒸馏法提取的挥发油对该研究中的念珠菌有较高的抑菌活性，其抑菌圈更大；而通过浸渍技术得到的提取物则没有表现出明显的活性，提示精油的制备方式对其抗菌能力存在一定的影响。

3） 柠檬草油

在南非等一些经济落后的地区，由于财政拮据，对口腔念珠菌病患者的常用治疗方法是将柠檬汁直接灌入口中，或用干燥的柠檬草制成柠檬草溶液来代替。这两种疗法因其有效且低廉易行在南非的部分地区被广泛使用。

已有文献报道了柠檬草的抗真菌活性。为研究柠檬汁和柠檬草油治疗念珠菌感染的有效性，Wright等人对90例HIV伴口腔念珠菌病感染的患者进行临床随机对照实验，结果显示柠檬汁和柠檬草油比0.5%龙胆紫水溶液治疗效果好。由于柠檬树和柠檬草可以在任何园地里种植，因此综合考虑疗效和成本，这些便宜的多年生植物可能成为治疗经济落后地区HIV感染患者口腔念珠菌病的便捷资源。

茶树油、牛至油及柠檬草油均具有抗真菌作用，其化学成分可能是药理特性、抗菌活性的决定因素。但不同植物精油的成分会因当地的气候和环境情况以及采集草药的时间等因素而发生变化。此外，植物的干燥方法、植物用于提取的具体部位和提取工艺也会影响精油的成分。因此，上述引起精油成分变化的这些因素进而亦会影响精油的抗真菌效果。

来源：刘娜,赵紫瑞,刘萱宁,等.口腔念珠菌病的辅助及替代新疗法[J].现代口腔医学杂志,2024,38(05):365-371.

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