作者：张英玖，白国辉，田源，遵义医科大学附属口腔医院

1.概况

氟化物是人体正常发育和生长所必需的生理基本元素。氟化物通常被称为“双刃剑”，因为摄入适量的氟化物可以有效预防龋齿，而氟化物摄入过量则会对身体的不同组织，如牙齿、骨骼和软组织产生一些有害的影响。

地方性氟中毒是全球性的疾病，亦是我国危害最严重的地方病之一，氟牙症(DF)是慢性氟中毒在口腔中的早期表现及特异性指标，是儿童在牙齿发育的关键时期摄入过量氟化物后形成的，病理改变主要发生在牙釉质上，但也涉及牙本质和牙骨质，其受累人群具有一定的地域性。典型的氟牙症患者，患牙外观可根据其严重程度呈现出白垩色到褐色的斑块，严重者并发釉质的实质性缺损，极大影响牙齿的形态、结构和功能，同时给患者的咀嚼、消化和美观等功能带来不利影响，甚至影响其心理健康。

近年来，基于我国煤炉改造和改水降氟工程的实施，氟中毒的防治工作颇有成效，但我国氟中毒发病现况仍不容小觑。全国第四次口腔健康调查中，全国氟牙症患病率仍呈现上升趋势。据孙殿军等2019 年调查结果显示：我国现今仍有氟中毒病(村)约125700 个，覆盖人口约达9202 万人。

由此可见，针对氟牙症的防治开展研究，是具有重大现实意义的。值得注意的是，不同的氟敏感基因型个体开始引起学者的广泛关注。在氟化物暴露水平相同的同一人群中，个体间的氟中毒程度存在很大差异，这可能与遗传背景和个体对氟化物的易感性有关。根据目前国内外研究显示，与氟牙症有关的基因多态性主要分为以下4 类：釉质形成相关基因、骨相关基因、微小RNA、氧化应激相关基因。针对涉及氟牙症病因学的遗传多态性的研究将有助于识别易感个体，进而开展相关性防治工作，为氟牙症的预防和治疗提供新策略。

2.基因多态性

2.1 釉质形成相关基因

牙釉质是一种高度矿化的组织，其形成过程分为两个阶段。首先在牙本质形成后，内釉上皮细胞分化为有分泌功能的成釉细胞，然后开始分泌、沉积富含蛋白质的釉质基质，这一过程被称为牙釉质形成。这些蛋白质控制着牙齿晶体的生长、大小和厚度;随后被蛋白酶消除，使得晶体矿化。成釉细胞在牙釉质形成过程中介导细胞分化、细胞相互作用、迁移、牙釉质基质蛋白的分泌以及成熟。

釉蛋白(enamelin，ENAM)基因对于维持正常的牙釉质的厚度至关重要，在牙釉质发育和氟牙症的发生中起着重要作用。Duran-Merino 等对墨西哥杜兰戈市接触高浓度氟化物的学生进行横断面研究，观察到相同氟浓度暴露下学生的氟牙症严重程度不同，ENAM 基因中变异rs12640848 的存在具有保护作用，增强机体对氟中毒的抵抗力。釉丛相互作用蛋白11 ( tuftelin-interacting protein 11，TFIP11)在成釉细胞和成牙本质细胞中表达，同样在牙釉质生物矿化过程中起着一定的作用。

一项2018 年的研究涉及来自巴西的1017 名儿童，评估了釉质发育基因的遗传多态性，Küchler等分别对来自里约热内卢的中度及重度氟牙症患者的样本进行分析，发现TFIP11 rs5997096 基因多态性与氟牙症存在关联，并作为一种氟牙症的风险因素。釉丛蛋白1(tuftelin1，TUFT1)是一种低浓度的釉质蛋白，聚集于釉牙本质界以及釉丛中，在牙齿发育过程中启动牙釉质的矿化过程。同时，该团队在TUFT1 等位基因分布分析中观察到，TUFT1 rs4970957 基因多态性与氟牙症有关，增加了氟牙症的风险，可以作为氟牙症差异风险的有用遗传标记。

成釉细胞蛋白(ameloblastin，AMBN)与氟牙症的形成有着紧密关系，AMBN 是一种釉质特异性糖蛋白，协调良好的牙釉质生物矿化，是形成合适的釉质生物矿化所必需的。国内学者在重庆氟病区采用病例对照研究，发现AMBN 基因可能是导致中国人群燃煤性氟中毒的易感因素。其中AMBN 基因中7 号外显子和13 号外显子的位点多态性是氟牙症的易感因素。

Cha-rone 等也发现AMBN 基因与氟牙症有相关性，AMBN 的rs29569969 基因多态性可能会增加患氟牙症的风险。Küchler等报道，AMBN 中rs4694075 的多态性与氟牙症相关，其中T等位基因增加了患中重度氟牙症的风险，与蒋苗等学者研究的结果一致。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 和金属蛋白酶的组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)参与牙釉质的形成，以及生物矿化的调节。在牙釉质形成的分泌阶段，MMP20 能快速分解牙釉质基质中分泌的蛋白质。

当釉质形成进入成熟阶段，MMP20 决定了釉质最终的矿化程度及坚硬度。过量的氟化物会抑制MMP-20 的表达，使MMP-20/ TIMP-2 的表达失衡，延迟成釉基质蛋白的清除，导致釉质矿化不良，形成氟牙症。

研究者对481 名巴西氟牙症患者的研究表明，TIMP1 基因的多态性与轻型氟牙症表型相关，是一种氟牙症的保护因素。Charone 等研究发现MMP20的rs13480057 基因多态性与氟牙症相关，且会增加氟牙症的风险。Romualdo 等报道了MMP20 的rs1784418 与氟牙症之间的关联。并且研究发现MMP20 的rs1784418 的基因多态性与较轻的DF 表型相关，可降低对DF 的易感性，对牙齿起着保护作用。

Dlx 同源盒基因(Distal-less homeobox gene，Dlx gene)对牙发育起着重要作用。在牙釉质形成的初始阶段表达，调节成釉细胞分化和活性，参与牙上皮功能组织的建立，调控釉原蛋白表达，控制牙釉质形态。研究发现，居住在里约热内卢的非洲裔和欧洲裔人群的氟牙症患病情况可能与DLXl 和DLX2 基因多态性有关，DLX1 的rs788173 和DLX2 的rs743605 与人群中的重度氟牙症相关，是重度氟牙症的风险因素。

2.2 miRNA

微小RNAs(microRNAs，miRNA)，被称为“基因表达的微管理器”。miRNAs 作为转录后调控因子，参与了许多生物过程，包括细胞周期、分化、增殖、迁移、分泌和凋亡等，这对包括牙釉质在内的各种器官的发育至关重要。Abbasoglu 等通过生物信息学预测，发现miRNA17 可能与雌激素受体1(estrogen re-ceptor-1，ESR1)结合，在釉质发生过程中影响ESR1 基因的最终表达，进而影响牙釉质矿化能力，导致一些人群有更高的氟牙症风险。经过研究证实，miRNA17 的rs4284505 基因多态性与中度氟牙症关系紧密。因此，miRNA17 被认为是氟牙症的一种危险因素。代佑罡等进行实验发现，miRNA-23a 与氟致全身性危害具有潜在的关联性，推测miRNA-23a 也可能是氟牙症的危险因素。

2.3 骨相关基因

雌激素通过与ESR 结合，进而调节一系列基因的表达，在刺激成骨细胞活动、促进骨骼钙磷的沉积中具有重要作用。而牙齿的形成与骨骼有相似之处。研究表明，雌激素能够影响大鼠切牙牙釉质和牙本质的矿化过程，故推测ESR 基因也可能参与了氟牙症的发生。

有研究发现，ESR 的RsaⅠ基因多态性与氟牙症相关，携带rs1256049 等位基因R 的儿童患氟牙症的风险更高，是导致氟牙症的危险因素。在中国河南氟中毒村进行的一项病例对照研究，进一步证实在高氟化物暴露人群中，ESR 基因的多态性与氟牙症有关，并发现ESR 的XbaⅠ基因多态性也与氟牙症相关，携带等位基因X 的儿童患氟牙症的概率显著降低，提示等位基因X 可能是高氟环境下儿童的保护因子。

除此之外，王莺对山东149 名儿童进行对照研究，也发现ESR 的XbaⅠ基因多态性与氟牙症相关，携带X 基因的儿童患氟牙症的风险较高。Dalledone 等在巴西展开的调查发现，ESR 的rs12154178 基因多态性与氟牙症相关，且携带CC 等位基因的儿童患氟牙症的风险更低，是一种保护因素。

有学者对324 例贵州毕节氟中毒地区人群进行分析，发现女性人群中ESR 基因rs3798577 位点与燃煤型氟牙症的易感性存在显著性关联，CT/ TT 基因型可能是毕节地区女性人群患燃煤污染型氟牙症的遗传危险因素。胶原蛋白是许多组织中的主要结构蛋白，支持骨骼和牙齿的矿化，赋予骨骼和其他组织主要的抗拉强度。I 型胶原蛋白α2 链(collagen typeⅠalpha 2 chain，COL1A2)Pvu II 基因对骨骼和牙齿硬组织的形成至关重要。

Huang 等对我国河南省240名儿童进行病例对照研究发现，COL1A2 的Pvu II 基因多态性与氟牙症有明显的联系，携带PP 基因型的儿童患氟牙症风险大大升高，作为一种危险因素。Rahila 等发现暴露在高氟化物的人群中，COL1A2 Pvu II 的rs414408 基因多样性与氟牙症显著相关，认为携带P 等位基因，会使患氟牙症的风险大大增加。

COL1A2 的rs 412777 基因多态性与氟牙症的严重程度也呈显著相关，其中C 等位基因作为一种风险基因，使得儿童氟牙症的易感性增强。遗传脆弱性使这种风险等位基因C 的携带者暴露在相同的氟化物浓度下，比其他人群出现更严重的氟牙症。丛顾俊等对我国青藏高原地区氟牙症儿童调查后也发现，COL1A2 Pvu II 基因多态性与氟牙症显著相关。Charone等在氟牙症易感动物模型上进行了基因多态性的评估，发现COL14A1 的rs13482592 基因多态性增加了患氟牙症的风险。

降钙素受体(calcitonin receptor，CTR)基因的多态性可能影响牙齿矿化过程中的离子代谢，导致相同氟水平下氟牙症严重程度的差异。在中国重庆氟病区进行病例对照研究，探讨CTR的Alu I 多态性(C/ T)与氟牙症之间的相关性，经过数据分析后发现，CTR 基因多态性与氟牙症风险之间存在正相关，其中CTRAlu I 的T 等位基因与氟中毒的风险增加有关。

维生素D 受体(vitamin D receptor，VDR)维持体内血清钙和磷的稳定，对人体硬组织形成有着重要意义。丛顾俊等对高海拔地区氟牙症儿童进行调查分析发现，VDR FokⅠ基因多态性与高原地区儿童氟牙症有明显的关联。其中FF 基因型与氟牙症发病率之间存在一定的正相关。该研究认为，临床可以通过检测FF 基因来筛选出氟牙症高危易感人群，进而进行针对性防治。

核因子κB 受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK) 属于肿瘤坏死因子(TNF) 超家族成员之一，RANK 与核因子κB 受体活化因子配体(RANKL)结合能够引起破骨细胞分化成熟。赵安宿等在贵州毕节研究发现，RANK 的rs1805034 基因多态性与燃煤型氟中毒有关，携带T/ T和C/ T 基因型可能是一种保护因素，降低氟中毒的风险。

田薇等对RANKL 基因多态性展开研究发现，RANKL rs9594738基因多态性与贵州省毕节市氟中毒可能有关，T/ T 和C/ T 可能作为一种危险因素，使得氟中毒的易感性升高，增大了发病风险。

2.4 氧化应激基因

贺凌飞等研究发现，氧化应激反应是引起氟牙症的重要机制。氟诱导细胞发生氧化应激，生成大量活性氧，引起DNA损伤、细胞增殖活力降低甚至发生凋亡，最终导致氟牙症的发生。对氧磷酶1(paraoxonase 1，PON1)是重要的抗氧化酶，通过催化分解过氧化物，降低过量氟导致的机体氧化应激反应。

刘俊等发现PON1 中的rs662 基因多态性可能与氟牙症易感性存在关联，携带等位基因G 患氟牙症的风险明显增高，是一种危险因素。谷胱甘肽s-转移酶(glutathione S-transferase，GST)通过清除有害的亲电化合物，包括氧化还原自由基，在细胞保护中发挥重要作用。张婷等对贵州省氟中毒地区人群GSTP1 基因多态性进行分析，结果证实了GSTP1 基因多态性与氟中毒有关。

研究者对饮茶型氟中毒患病率最高的藏族人群进行研究，观察到GSTP1 的活性与氟中毒的临床特征直接相关，GSTP1 rs1695 的G 等位基因可能是饮茶型氟中毒的保护因子。过氧化氢酶(catalase，CAT)是一种内源性抗氧化酶，在控制细胞中的过氧化氢浓度中起主要作用，可以保护细胞免受氧化应激。刘俊等研究发现， CAT 基因多态性与氟牙症相关，且CATrs769217 位点的基因多态性可以降低氟牙症的风险，起到保护作用。

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是氧化应激系统的一个重要家族，对保护机体免受活性氧的影响至关重要。Li 等研究表明SOD 活性在氟化钠诱导的成釉细胞凋亡的机制中发挥了重要作用，推测SOD 基因可能与氟牙症相关。并且，研究证实总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase，T-SOD)活性增加可以降低氟牙症风险。而携带SOD rs10370 GG基因型和rs5746136 TT 基因型的儿童发生氟牙症的风险更高。

一些研究表明，类胡萝卜素可以通过防止氧化应激，清除自由基，最小化氟化物的毒性作用。研究者发现膳食中较高的类胡萝卜素与较低的DF 发生率相关。因此适当食用含类胡萝卜素的水果和蔬菜，特别是对于SOD2 rs11968525 AG、AA基因型携带者，对降低氟牙症风险有帮助。

3.总结

国内外众多学者对氟牙症的遗传多态性进行了多方位的研究，取得了显著的进展。氟牙症的发生受环境和遗传因素相互作用这一观点也逐渐在世界上达成了共识。环境因素固然重要，但随着氟牙症研究的不断进展，发现遗传因素的重要性不断增大。对涉及氟牙症病因学的遗传多态性的研究将有助于识别易感个体，这可用于规划预防和治疗策略。不过目前有关氟牙症与基因多态性的关系仍需要更加深入地研究。

来源：张英玖,白国辉,田源.氟牙症基因多态性的研究进展[J].临床口腔医学杂志,2024,40(08):499-502.

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