作者：张艳昕，陈丽好，石晶，山西医科大学口腔医学院·口腔医院；张丽娟，山西医科大学第五临床医学院口腔内科

口腔扁平苔藓（oral lichen planus,OLP）是口腔黏膜疾病中发病率第二位的口腔黏膜疾病，在中国人群中的患病率大约为0.1～4%，在国外人群中约为0.5～2%。研究表明，2.28%的OLP可以发展为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma,OSCC），故世界卫生组织将其定义为口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant disorders,OPMDs）。

OLP的病因和发病机制目前尚存争议，以往学者认为OLP是一种T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，近年来，随着学者们对OLP研究的深入了解，认为OLP也是一种自身免疫性疾病，因为其典型病理表现是：黏膜下层病损前沿可见以CD8+T细胞为主的淋巴细胞呈带状浸润，多数学者认为固有层T淋巴细胞攻击基底层角质形成细胞，造成基底层细胞液化变性和凋亡，最终导致OLP病损的发生。

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是一种与T淋巴细胞相关的自身免疫性甲状腺疾病，以女性多见，在普通人群中的患病率约为2%，且近年来持续增高。其病理特征为广泛的以CD8+T细胞为主的淋巴细胞或浆细胞浸润，破坏甲状腺滤泡上皮，最终形成淋巴滤泡。

HT患者局部组织中的甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶具有免疫原性，可诱发T淋巴细胞介导免疫反应，产生甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies,TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies,TPOAb）。90%的HT患者表现为血清TGAb和TPOAb增高。

近年来，研究报道OLP常与一些自身免疫性疾病同时发生。其中，OLP合并HT的发生率较高，为4.3%～39.68%。目前两种疾病合并发生的具体机制尚不明确，但对两种疾病的病因学研究中发现存在多种相似的致病因素，故本文对OLP合并HT流行病学现状、可能的发病机制方面进行综述。

1.OLP合并HT的流行病学研究

近年来，国内外越来越多的学者对OLP与HT之间的联系进行病例对照研究。在中国人群的一项横断面研究中247名OLP患者HT患病率高达39.68%，且女性患者的HT发病率为46.24%，明显高于男性患者（19.67%）。另一项国内研究对192例OLP患者和162例其他口腔黏膜病患者进行血清学甲状腺功能和甲状腺B超检查，发现与其他口腔黏膜疾病相比，HT与OLP密切相关，指出HT是OLP的显著危险因素。

国外的一项关于OLP与自身免疫性疾病的系统评价和meta分析中，23327例OLP患者中HT的患病率达8.6%，高于其他自身免疫性疾病。在105例意大利OLP患者中HT的患病率高达14.3%，而普通人群中仅为1%。

综上所述，与其他口腔黏膜病相比，国外与国内的研究均发现OLP与HT密切相关，但共患病率存在明显差异，可能与纳排标准、入组人数、生活习惯不同比如碘的摄入有关。

2.OLP合并HT的可能机制

1） Th1/Th2平衡漂移

辅助性T细胞根据其亚型不同分为辅助性T细胞1（helper T cell 1,Th1）和辅助性T细胞2（helper T cell 1,Th2）。Th1/Th2平衡漂移是指正常机体中Th1细胞和Th2细胞处于动态平衡，两者产生的细胞因子相互调节，互相抑制，当Th1/Th2比值发生偏移，容易诱发机体病理反应，进而引起许多自身免疫性疾病的产生和发展。

Th1细胞分泌的细胞因子是干扰素-γ（interferon-γ,IFN-γ）、白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α），能促进炎症反应和细胞毒性活动，主要参与调节细胞免疫。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，其中IL-4、IL-10能刺激B细胞的增殖和诱导抗体的产生，主要介导体液免疫应答。

研究发现HT患者局部甲状腺组织中浸润的主要是Th1细胞，以Th1细胞为主的T淋巴细胞和B淋巴细胞会攻击甲状腺，造成甲状腺组织损伤，表明HT是Th1细胞主导的自身免疫性疾病。OLP患者局部病损组织和唾液中Th1细胞因子表达均强于Th2细胞因子，上述结果表明在OLP的病损组织中Th1细胞因子的表达占优势。

OLP和HT均发生了以Th1细胞主导的Th1/Th2平衡漂移，存在相似的病理学基础，但两种疾病共存的发病机制仍需进一步研究探讨。

2） Treg/Th17比例失衡

调节性T细胞（T regulatory cell,Treg）是一种维持免疫耐受的T细胞亚群，辅助性T细胞17（T helper cell,Th17）是一类CD4+T淋巴细胞的亚群。Treg/Th17细胞平衡是指在免疫反应中，Treg细胞与Th17细胞产生的细胞因子相互抑制维持机体免疫平衡的一种概念。

Treg/Th17比例失衡在自身免疫性疾病中发挥了重要作用。Treg细胞分泌IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）抑制效应T细胞活性，减轻炎症因子和抗体分泌抑制免疫反应，从而维持免疫稳态。Th17细胞主要分泌促炎因子IL-17，并诱导趋化因子和基质金属蛋白酶表达，将T细胞募集到局部组织中，进而引起炎性细胞浸润和组织损伤。

在HT患者外周血中的Treg细胞比例明显降低，Th17细胞比例升高，随着病情发展，在病情终末期两者比例更加失调，并且Treg/Th17比值与TPOAb、TGAb水平呈明显负相关。OLP患者外周血中Th17细胞增多，局部组织和血清中IL-17水平明显高于对照组，并与糜烂程度呈正相关，表明在OLP发病机制中Th17细胞发挥了促炎作用，参与了局部病理反应。

Treg/Th17比例失衡以及IL-17的异常产生与OLP和HT关系密切，深入研究具体作用机制有助于揭示两者合并的发病机制。

3） TPOAb、TGAb

对甲状腺疾病的研究发现，皮肤是TPOAb、TGAb的靶器官。有研究者在细胞培养中发现，皮肤角质形成细胞可以表达甲状腺抗原，继而被TPOAb、TGAb识别，造成皮肤角质形成细胞的损伤。皮肤角质形成细胞与口腔黏膜角质形成细胞相似，且研究发现，OLP病变严重程度与TPOAb水平相关。糜烂型OLP中血清TPOAb水平高于非糜烂型OLP。Sun等人[18]在TPOAb和TGAb阳性的OLP患者中使用左旋咪唑（一种免疫调节剂）治疗一年后可降低或完全消除血清中的TPOAb和TGAb水平，缓解OLP患者的症状并可减轻病损糜烂程度。

故推测OLP病损组织中也有甲状腺抗原的表达，并能够被TPOAb、TGAb识别，触发免疫反应，导致或加重OLP病损。

4） 趋化因子

趋化因子是一种分子量为8000～10000 Da的小分子蛋白，是细胞因子中的一类，其与膜结合的G蛋白偶联受体结合而发挥作用，广泛参与细胞免疫、炎症、生长发育等多种生理功能。根据氨基端半胱氨酸残基的排列方式，趋化因子分为C、CC、CXC和CX3C四个亚组。CCL5是CC家族中的一员，与免疫调节、炎症反应相关，通过与CCR5相互作用，形成CCL5-CCR5轴，募集CD8+T细胞、Th1细胞至病损区，释放IL-1、TNF-α等促炎因子进入受损部位，同时活化的T淋巴细胞进一步产生CCL5和CCR5，形成正反馈环路。CCL5-CCR5轴的表达与自身免疫疾病的严重程度相关。

HT患者中血清中CCL5水平增加，其mRNA水平与T淋巴细胞浸润程度和血清TPOAb水平明显相关。研究者在体外培养的口腔角质形成细胞中发现了CCL5的表达，同时在OLP患者的外周血、局部病损组织的上皮层、固有层均发现了CCL5-CCR5轴的高表达，通过上述的正反馈机制，病损前沿T淋巴细胞呈带状浸润，形成OLP疾病的慢性化进展。

由此，趋化因子在OLP和HT的发病机制中均发挥了重要作用，是否为两者共病的原因之一尚不得知。

5） 维生素D缺乏

维生素D（vitamin D）是一种人体重要的营养素，人体摄入后经肝脏和组织羟基化转化成有活性的25-羟基-胆钙化醇[25（OH）D]，以往的研究表明维生素D能够调节骨代谢和钙磷平衡，近年来学者们将目光聚集在维生素D及其受体在自身免疫性疾病中的作用。维生素D缺乏会抑制体内Th2细胞活性，促进Th1细胞增殖分化产生促炎因子，最终导致或加重自身免疫反应。

何等人发现HT患者血清中维生素D水平较低，维生素D缺乏与甲状腺自身免疫有关，对HT患者治疗中补充维生素D可降低HT患者血清中TPOAb和TGAb水平，并可缓解HT症状。国内国外学者均发现OLP患者血清和局部组织中维生素D及其受体水平较正常人群低，使用维生素D补充剂辅助治疗OLP后，能在精神和客观上有效改善OLP的临床症状。

上述结果说明维生素D缺乏与HT和OLP的发病机制有关，但OLP合并HT的患者中维生素D的表达水平尚无研究报道。

6） 丙型肝炎病毒感染

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）是由单股正链RNA（singlestrand RNA,ssRNA）组成的一种病毒，具有嗜淋巴细胞性，机体急性感染HCV后可以触发免疫应答，形成免疫复合物，造成自身免疫现象，最终引起慢性肝炎。研究发现HCV病毒可以在肝外复制，约75%的HCV感染者至少出现一种肝外表现，包括皮肌炎、淋巴瘤、桥本甲状腺炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉病等。

HCV感染者的血清TPOAb和TGAb水平高于正常人群。研究发现，HCV和甲状腺抗原基因序列的相似性达21%～71%，而同源序列可能会诱导自身抗原交叉免疫应答，从而攻击自身细胞或组织，诱导TPOAb和TGAb的产生，最终导致HT的发生。并且HCV病毒可以直接感染甲状腺细胞，激活炎症途径，最终导致甲状腺功能障碍。

研究显示慢性HCV感染是OLP发生的首要危险因素。OLP患者中HCV血清阳性率明显高于健康人群。在237例OLP患者和948例正常人群中，OLP患者中HCV患病率为19.8%，对照组中仅为2.1%。在一项关于OLP和HCV感染关系的系统回顾和meta分析中，发现两者之间的相关性为6.07（95%CI:2.73～13.48）。且OLP患者的病损组织中存在HCV病毒颗粒，证实了HCV可在细胞中复制导致细胞病变。

以上研究表明HCV感染与OLP和HT关系密切，疾病之间的合并发病机制仍未完全了解，未来需要涉及机制研究阐明原因。

7） 雌激素

雌激素（Estrogen）是一种甾体激素，由卵巢和胎盘分泌产生，与雌激素受体结合后在生殖系统中发挥生理作用，促进第二性征发育及性器官成熟。雌激素受体除在生殖系统中广泛存在，口腔黏膜上皮和甲状腺组织中也有其表达，有学者在口腔颊黏膜和唾液腺中检测到雌激素受体的mRNA。T淋巴细胞是雌激素作用的靶点，雌激素与淋巴细胞内的雌激素受体结合，调节T淋巴细胞的活性，当雌激素水平波动时会使T淋巴细胞调节功能紊乱，从而激活B细胞，产生自身抗体。

低水平雌激素激活机体免疫应答，提高抗原刺激产生Th1细胞应答，而高水平的雌激素则会抑制免疫活性，如在妊娠期免疫应答会偏向Th2细胞。女性由于雌激素水平波动，造成自身免疫系统有较高的易感性，这也是自身免疫性疾病中女性多于男性的原因所在。OLP和HT患者均存在处于妊娠期时病损程度逐渐好转或消失的情况，但在产后出现症状加重现象以及一些患者在月经期OLP和HT的症状也会加重。

OLP与HT均是在女性群体中多见，推测雌激素在两种疾病合并的发病机制中起一定作用。

8） 遗传

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）基因定位于第6号染色体短臂（6p21,3），是人类主要的组织相容性复合体的表达产物，具有高度的多态性成为许多疾病的遗传易感位点。HLA结构域编码人类HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类抗原，HLA-Ⅱ类分子与机体免疫应答有关，该分子在B淋巴细胞、巨噬细胞和活化的T淋巴细胞表面表达，作用是参与抗原提呈，与加工后的自身抗原或外来抗原结合，提呈抗原给CD4+T淋巴细胞并识别，产生细胞因子，参与免疫应答，同时激活B淋巴细胞产生大量自身抗体，继而引起自身免疫性疾病。Ⅱ类抗原包括HLA-DR、DQ、DP三个亚区。HLA-DR的表达程度反映了细胞的抗原提呈能力，是T细胞激活的第一信号。

正常情况下甲状腺滤泡上皮细胞不表达HLA-DR抗原，但HT患者外周血中HLA-DR抗原水平异常升高。OLP局部病损组织中的角质形成细胞可表达HLA-DR抗原，并且固有层中有大量HLA-DR阳性的淋巴细胞。研究显示，HLA-DRw9等位基因与HT密切相关，该基因在国内OLP患者中也高度流行。而白种人中携带HLA-DR3基因更容易患HT，HLA-DR3与OLP的糜烂程度密切相关。

miRNA是一种非编码蛋白质的小分子RNA，作用是与靶基因mRNA结合，降解靶基因mRNA或阻止其翻译，从而抑制蛋白质的合成。在免疫方面研究最多的是具有促炎作用的miRNA-146a、miRNA-155，若两者表达异常可能导致自身免疫疾病的发生。目前发现OLP和HT中均存在miRNA-146a、miRNA-155的高表达。

这些研究表明，相同的遗传背景可能导致了OLP合并HT发生，但由于以上研究样本量少，地域人种差异等因素尚不能完全确定两者的共同易感基因。

3.小结

综上所述，OLP合并HT在流行病学、可能的致病因素上有一定的相关性，自身免疫反应在两者的发生发展中占主要地位，提示临床医生在OLP治疗前应注意检查患者的甲状腺功能及血清TPOAb和TGAb水平，有助于HT早期诊断与治疗。

OLP与HT共存的具体机制尚不清楚，本综述在两病的发病机制中选择了可能的共同发病机制进行论述。鉴于国内外研究现状大多数是两种疾病的病例对照研究，缺乏队列研究，尚不清楚两种疾病是因果关系还是自身免疫性疾病的重叠。未来需要充分利用临床数据、构建动物模型和深入研究某些细胞因子和通路进一步明确两者具体发生机制和共同致病因素。

来源：张艳昕,张丽娟,陈丽好,等.口腔扁平苔藓与桥本甲状腺炎共存的机制探讨[J].现代口腔医学杂志,2024,38(05):378-382.

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