作者：杜书垚，吕靖，周子愉，冯光武，罗向红，湖北医药学院附属太和医院麻醉科，

随着科技的不断进步和经济的快速发展，人们对于生活质量和身体健康的要求也有所增长，各种器官手术的需求日益增加。各类器官手术操作都无法避免对器官造成伤害，其中最主要的是缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)。IRI 是指当血液供应在长期缺血后重新建立时，局部炎症及活性氧物质产生增加而导致的继发性损伤。

急性心肌梗死、应激性溃疡、胰腺炎、肠缺血、间歇性跛行、急性肾小管坏死、休克后肝衰竭和多系统器官衰竭都与再灌注损伤有关。值得注意的是，肝脏由于其特殊的双重血供系统，使得肝脏对于IRI 更加敏感。因此寻找一种安全可行的干预措施是很有必要的。艾司氯胺酮作为一种新型的抗抑郁药物，已被证实对各种器官具有保护作用，本文结合国内外相关文献，对艾司氯胺酮治疗肝脏缺血再灌注损伤(hepatic ischemia-reperfusion injury， HIRI)的潜在可能性进行综述，为相关领域提供新的治疗思路。

1. HIRI

HIRI 是一个长期存在的临床问题，在肝切除手术、肝移植和休克状态下都会发生。HIRI 主要以两种类型存在，包括温热性IRI 和寒性IRI。温热性IRI 是由常温下发生缺血而造成的肝细胞损伤引起，广泛存在于肝移植手术或各种形式的创伤或休克中，可导致肝功能衰竭，甚至带来多器官功能衰竭的结局。冷性IRI 是由肝脏温度下降迅速造成的的肝窦和微循环障碍时内皮细胞的损伤引起，在肝移植手术过程中常伴有温性IRI。

再灌注开始后对肝脏的损伤是不同复杂机制之间相互作用的结果：在再灌注的早期阶段，由于缺血引起的能量缺乏导致主动跨膜转运失败，进而造成的细胞内水肿会引起内皮细胞肿胀，而NO 和内皮素之间微妙平衡恶化将会导致血管收缩，血管收缩所引起的窦腔变窄会降低白细胞的速度。因此，白细胞与内皮细胞接触的频率增加，促进白细胞郁积。停滞的白细胞虽然不能完全阻塞肝窦腔，但会进一步造成血小板聚集在血窦内，滞留的白细胞和聚集的血小板在血窦内会导致微循环障碍。

伴随着再灌注的进行，枯否细胞(Kupffer cells， KCs)和中性粒细胞被激活，产生炎症细胞因子和氧衍生的自由基(oxygen-derived free radical，ODFR)，这些都会进一步加重肝损伤。内皮细胞中纤维连接蛋白(fibronectin， FN) 的表达是肝损伤反应的显著特征，这种损伤主要包括细胞凋亡和坏死。有研究表明，自噬的各种标记物在整个IRI 过程均表达升高，而铁介导的细胞死亡是自噬的一种重要形式。并且，铁死亡被认为与血液再灌流期间的活性氧(reactive oxygen species， ROS)的氧化应激有关。因此，HIRI 应该是有多种细胞死亡形式参与并且包含各种病理生理过程的综合性病理过程。

2. 艾司氯胺酮

艾司氯胺酮是氯胺酮的S(+)对映体，相对分子质量为238，分子式为C13 H16 ClNO，解离常数(pKa)为7.5，分配系数(logP)为2.9。与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有与氯胺酮相同的药理作用，但艾司氯胺酮具有更好的功效和可控性以及更少的副作用。

近年来，艾司氯胺酮在欧洲和美国被广泛用于治疗精神健康疾病、创伤后应激障碍及相关综合征，已有研究发现氯胺酮对于HIRI 中抑制炎症起着关键作用，并且氯胺酮在缺血性脊髓损伤中也具保护作用。此外， 氯胺酮可以通过调节环氧合酶-2(cyclooxygenase-2， COX-2)减轻肝损伤，还可以通过调节血红素加氧酶1(heme oxygenase， 1， HO-1) 来发挥保肝作用，也可以通过调节核红细胞2 相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2， Nrf2) 减轻肝脏损伤和氧化应激。

作为氯胺酮的异构体，艾司氯胺酮可能对HIRI 具有与氯胺酮相同的保护作用，这或许是通过与氯胺酮相同的途径在机体内起作用。因此，艾司氯胺酮作为HIRI 的潜在治疗靶点是有望实现的。

3. 艾司氯胺酮与HIRI 中的细胞凋亡

肝脏有几种类型的先天免疫细胞，包括被称为KCs 的肝固有巨噬细胞、树突细胞(dendritic cells， DCs) 和自然杀伤T(natural killer T， NKT)细胞。KCs 是先天免疫反应的重要组成部分，也是体内最大的固定巨噬细胞群，占肝脏非实质细胞总数的40%~ 65%。KCs 的极化和凋亡被认为是HIRI的重要组成部分。

凋亡(或程序性细胞死亡)是一个高度调控的过程，首先细胞降解DNA 和蛋白质，随后分裂成被称为凋亡小体的片段，这些片段被附近的吞噬细胞吞噬并迅速清除，并且不会引起任何炎症反应，凋亡被认为是HIRI 损伤显著特征。Ye 等 认为肝巨噬细胞极化和凋亡对于肝移植过程的HIRI 具有重要意义；并且李泽信等的研究发现漆黄素预处理能够通过抑制肝细胞凋亡来减轻小鼠HIRI。

更重要的是，之前已有研究发现HIRI 会诱导相应的凋亡分子和凋亡诱导分子释放，导致正常肝细胞凋亡并且各种非药物治疗途径能够通过减轻细胞凋亡来改善HIRI。因此，细胞凋亡与HIRI 密切相关，KCs 的极化在其中发挥了举足轻重的作用。先前已有研究发现氯胺酮可以减轻HIRI 中的细胞凋亡，并且可以抑制KCs 的极化。这都表明了氯胺酮可以通过抑制KCs 的极化来减轻HIRI 中的细胞凋亡而发挥肝脏保护作用，艾司氯胺酮作为氯胺酮的异构体，具有与氯胺酮相同的功效和药理作用，所以有很大可能会通过相同的途径来抑制细胞凋亡从而减轻HIRI。

4. 艾司氯胺酮与HIRI 中的炎症和焦亡

焦亡是一种高度炎症的非凋亡细胞死亡形式，它是一种高度胱天蛋白酶-1(caspases-1)依赖性程序性细胞死亡。与其他形式的细胞死亡不同，焦亡是一种由炎症小体介导的溶解型细胞死亡，被认为是脊椎动物的一种普遍和天然的免疫效应机制。在焦亡中，大量细胞内容物释放并启动炎症反应，这有助于细菌感染和许多非感染性疾病(包括各种类型的肝损伤)中的炎症反应。这都表明了焦亡与炎症的密不可分。

有意思的是，在HIRI 期间，除了来自于肝脏内源体炎症因子的释放所导致的肝损伤，来自受损肝脏血清来源的外来体可以穿过血脑屏障，诱导神经元发生焦亡。之前已有研究表明，激活caspases-1 能够促进HIRI 中的炎症反应以及肝细胞的焦亡。研究人员还发现二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid， DHA)可以在体内和体外通过PI3K/Akt 途径抑制HIRI 所导致的细胞焦亡从而改善IRI 诱导的损伤，为预防HIRI 提供了一种新型的治疗选择。因此，HIRI与炎症和焦亡密切相关。然而氯胺酮能在HIRI 中呈现出剂量依赖性抗炎作用，这从很大程度上表明了氯胺酮在HIRI中的保护作用与抑制炎症有关。据报道，氯胺酮能够通过caspases-1 影响焦亡来改善大鼠认知功能障碍以及新生大鼠的肾损伤。

因为caspases-1 与炎症的相关性，以上证据都可以表明，氯胺酮通过影响caspases-1 来抑制HIRI 中的炎症和焦亡。而作为氯胺酮异构体的艾司氯胺酮，由于两者具有相同的功效，艾司氯胺酮作为一种新型的治疗方案来改善HIRI 中的炎症反应和肝细胞焦亡是极有可能的。

5. 艾司氯胺酮与HIRI 中的氧化应激和铁死亡

在肝脏缺血期间， 随着三磷酸腺苷( adenosine triphosphate， ATP)不断被消耗，会导致离子泵功能受损，最终造成细胞内外离子浓度梯度失衡。Na+ 、K+ 和Ca2+ 等离子的失衡会造成细胞水肿和细胞内各种生物酶异常激活，诱导细胞释放损伤相关分子模式( damage associated molecular patterns， DAMP)分子， 并产生ROS 和激活补体系统。

在肝脏再灌注期间，肝损伤并没有随着氧供的恢复而减轻，反而会造成损伤加重，在再灌注后的6 h 内，产生的ROS 激活KCs，KCs 又能释放出更多的ROS，然而ROS 的产生会导致氧化应激损伤、最终造成生物分子氧化和线粒体功能障碍。铁死亡是一种新发现的细胞死亡形式，其在细胞形态和功能方面明显不同于传统的坏死、凋亡和自噬。Dixon等首次提出了铁死亡的概念，这是一种铁依赖性的、非凋亡性的、以脂质ROS 的积累为特征的细胞死亡形式。之前已有研究在体内证明了肝脏和肾脏的IRI 中的铁死亡病理生理学相关性。

在肝脏缺血再灌注中，铁死亡会导致线粒体氧化损伤，对肝脏缺血再灌注产生有害影响，并且这些损伤可以通过铁死亡特异性抑制剂ferrostatin-1 和铁螯合剂来预防。因此，铁死亡是防治肝IRI 的潜在治疗靶点。铁是机体内至关重要的辅助因子，它参与了几个重要的过程，包括氧转运、氧化磷酸化、髓鞘生成和神经递质合成和代谢等。机体内的铁离子以非活性形式(Fe3+ ) 被转铁蛋白(transferrin， TRF) 识别， 并被转铁蛋白受体1 ( transferrin receptor protein 1， TFR1)移入细胞。随后，Fe3+ 被转化为游离铁(Fe2+ )。

Fe2+又被认为是氧化反应中几种金属酶的辅因子，如脂氧合酶(lipoxygenase， LOX)和缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase， PHD)。在氧化反应过程中，异常的铁稳态和过量的Fe2+ 会通过芬顿反应产生过量的脂质过氧化，并会最终导致铁死亡。因此，铁死亡与脂质ROS 的产生和氧化应激息息相关。Nrf2 被认为是抗氧化应激的主要调节因子，Nrf2 途径的失调有助于各种病理的发展或进展，因此在氧化或代谢应激增加时，适当的Nrf2 功能对细胞存活至关重要。

而艾司氯胺酮已被证实可以通过上调Nrf2 来减轻肝脏损伤和氧化应激，更重要的是，Nrf2 被认为是铁死亡的重要调节因子。因此，艾司氯胺酮对于HIRI 的保护作用还可能是通过上调Nrf2 抑制铁死亡来实现的。综上所述，艾司氯胺酮可能会通过抑制凋亡、焦亡和铁死亡等相关途径来减轻HIRI 中的肝损伤，作为氯胺酮的异构体，因其具有更好的功效以及更小的药物用量使得艾司氯胺酮具有良好的安全性。

值得注意的是，艾司氯胺酮因为其滥用、精神依赖性和误吸等风险使得其在临床使用过程中必须严格把握适应证，做到合理、规范的使用。这就需要未来进一步探究其在HIRI 中发挥保护作用的具体机制。尽管艾司氯胺酮是HIRI 的潜在治疗靶点，但目前国内外针对艾司氯胺酮在HIRI 方面的应用研究并不多，因此未来应继续开展前瞻性、大样本、多中心的随机、对照研究，为艾司氯胺酮在HIRI的防治领域的应用积累更多的理论支持以及临床经验。

来源：杜书垚，吕靖，周子愉，等.艾司氯胺酮对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国临床研究，2024，37(12)：1826-1829.DOI：10.13429/j.cnki.cjcr.2024.12.002.

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