作者：张璇，熊桃，李海伦，王焕慧，滨州医学院；邵翠杰，滨州医学院附属医院医学研究中心

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，对人们的健康有着极强的危害性。流行病学研究表明，肝癌在发病率和死亡率方面成为越来越具有威胁性的恶性肿瘤。疼痛是肝癌晚期患者的常见症状，发病率高达90%，使患者的生活质量大幅下降。既往研究证实，肝癌痛患者的生存期较无疼痛患者差。对于晚期肝癌患者来说，疼痛往往难以忍受，有效的治疗可以提高患者的生活质量甚至预后。积极探究肝癌患者的疼痛治疗方法尤为重要，本文针对肝癌患者疼痛的治疗现状进行综述。

1.　肝癌痛及其病因、生理机制

长期以来，疼痛一直是肝癌患者及其临床医生关注的重要问题，了解肝癌痛的病因对优化临床治疗方法十分重要。肝癌痛可能由内脏痛引起，也可能由内脏内膜炎症引起。目前的研究证实，内脏痛是一种复杂且异质性的疾病，其疼痛多为弥漫性、定位不良的钝痛。肝癌痛多以钝性内脏疼痛为特征，通常源于肝脏肿瘤肿大。肝包膜对疼痛比较敏感，在肿瘤生长过程中，肝外面的包膜不断被牵拉，肝小叶囊、肝囊被机械地拉伸而产生疼痛；随着肝癌的进一步发展，肿瘤生长到一定程度对邻近的血管、神经等造成侵犯、压迫和刺激也会产生疼痛。且肝癌肿瘤过度生长会导致肝静脉压力升高，刺激交感神经，引起肝区疼痛。

在肝细胞癌肝切除术样本中，高交感神经纤维密度与不良预后成正相关。研究表明，周围神经系统在肝脏疾病和肝细胞癌的发生和进展中起着重要作用。自主神经越来越被认为是肿瘤进展和转移的重要因素。肝脏自主神经输入的失调有助于炎症等肝脏病理的发展，且肝脏疾病反过来产生自主神经功能障碍。

除此之外，肝癌细胞浸润、侵袭邻近组织造成组织损伤，可引起炎症、水肿。癌症发生后，体内的白细胞介素和肿瘤坏死因子等水平会显著升高，刺激初级感觉神经，释放疼痛物质，影响星形胶质细胞，进而加剧疼痛。此外，内脏疼痛通常伴有情绪、心境障碍等负面影响，而负面情绪可诱发焦虑和抑郁，加剧疼痛，甚至是导致疼痛的直接原因。

2.　肝癌患者疼痛的治疗现状

肝癌患者疼痛的治疗目的在于减轻疼痛症状，提高患者的生活质量并改善预后。目前，“三阶梯药物止痛法”方案是癌痛治疗公认的方法，但使用过程中毒副作用较大，可引起多种不良反应，且有成瘾性，其应用有着不同程度的制约。

近年来，中医应用的中药外敷及针灸、电针疗法等在治疗肝癌痛方面有很大的进展，中医疗法从平衡身体方面出发，在改善肝癌痛患者的生存质量和生存率等方面有其显著优越性，很多中药既有镇痛作用又有抗肿瘤作用，甚至有不少中医疗法是在使用杜冷丁等止痛药无效后施治仍然有效，且止痛作用迅速，安全性高，毒副作用小，无成瘾性。经皮穴位电刺激疗法（transcutaneous electrical acupointstimulation， TEAS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）对治疗慢性疼痛均显示出积极疗效，近来有研究表明其对缓解肝癌晚期患者的疼痛症状也有一定效果。

免疫治疗可激活机体内的免疫细胞产生特异性免疫应答来抑制和杀伤肿瘤细胞，从而缓解疼痛，其副作用较小，疗效显著，是未来肿瘤治疗的发展方向之一。疼痛管理和临终关怀可以通过改善肝癌患者的外周血激素水平、情绪和心理状态等来减轻疼痛症状和调节身心。中西医结合疗法是将中西医之间的协同作用结合起来，取两者之长来制定相应的治疗方案，中西医联合镇痛可减少西药的使用剂量、毒副反应和不良症状，还可增强镇痛疗效。

2.1　肝癌痛西医疗法

2.1.1　三阶梯药物止痛法　

“三阶梯药物止痛法”是目前世界卫生组织所提倡的治疗癌痛的使用方法，应用时多先采用疼痛数字评价量表（numerical rating scale， NRS）评分来评价疼痛程度，对于轻度疼痛可给予非甾体类抗炎镇痛药和辅助止痛药；对于中度疼痛可给予弱阿片类、低剂量强阿片类药物，并联合非甾体类抗炎药和辅助止痛药；对于重度疼痛则可给予强阿片类联合非甾体类抗炎镇痛药和辅助止痛药物。

此方法可缓解大多癌痛患者的痛苦，提高其生活质量；但西药的毒副作用较大、依赖性强，因患者的耐受性而使用受限，后期癌痛发展得更剧烈时则加大剂量也难以缓解。“三阶梯药物止痛法”的原则为“口服给药、按阶梯给药”，按照疼痛程度和疼痛时间来升阶梯式个体化给药，在前一次药效消失前给药以达到持续镇痛的疗效。杨文涛通过研究证实，应用三阶梯止痛法治疗的观察组治疗总效率高于常规应用阿片类药物治疗的对照组，表明对于肝癌痛患者来说，应用三阶梯止痛法可以提高其治疗疗效，降低其视觉模拟评分法（visual analogue scale， VAS）评分，改善疼痛相关指标水平，且其疗效强于阿片类药物。

2.1.2　西药镇痛药治疗　

治疗癌痛的西药镇痛药主要包括非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚、阿片类药物及辅助镇痛药。近年来有研究表明，给予盐酸曲马多治疗可在缓解肝癌疼痛的基础上降低不良反应的发生率，改善患者的不良情绪，提升患者的生活质量。李敏将86 例肝癌痛患者随机分为两组进行对照试验，结果表明，应用盐酸曲马多缓释片治疗的观察组与给予羟考酮缓释片治疗的对照组镇痛总有效率分别为88.37% 和97.67%，两组镇痛疗效差异不大，但应用盐酸曲马多缓释片治疗的观察组不良反应发生率更低，安全性更高，可有效改善患者的生活质量和不良情绪。

潘春予等的试验研究表明，应用羟考酮缓释片、吗啡缓释片、吗啡片、芬太尼透皮贴剂等镇痛药的对照组镇痛有效率高于给予盐酸曲马多缓释片或盐酸曲马多注射剂的观察组；但观察组的生活质量（quality of life， QOL）评分、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分和不良反应发生率均优于对照组，表明应用盐酸曲马多治疗可提升肝癌痛患者的生活质量并改善抑郁情绪，这可能与盐酸曲马多抑制中枢神经系统下行传导疼痛及平滑肌痉挛有关。

2.1.3　TEAS　

TEAS 是一种通过皮肤表面电极向穴位传递电脉冲的电刺激技术，以往的研究表明，此疗法对治疗急性或慢性疼痛患者有效。与传统针灸相比，TEAS 设备操作简单且无创，感染风险低，患者接受度高。Wu 等采用随机对照试验，将104 例中重度肝癌痛患者随机分为两组，研究表明给予三阶梯止痛疗法联合高强度（5~10 mA）TEAS的观察组治疗后平均NRS 评分降低，而给予三阶梯止痛疗法联合低强度（0.5 mA）TEAS 的对照组治疗后平均NRS 评分升高，表明高强度（5~10 mA）TEAS 可有效缓解肝癌痛患者的疼痛症状。

2.1.4　tDCS　

tDCS 是一种通过激活初级运动区（primary motor cortex， M1）来缓解腹痛的治疗方法，以往的研究表明，tDCS 可以减轻慢性疼痛。Ibrahim 等采用随机双盲的假对照试验，将40 例肝癌痛患者分为两组，均给予盐酸曲马多（50 mg，2 次/d）基础药物治疗，试验结果表明给予tDCS（2 mA，30 min，连续10 d）治疗的真实组的VAS、词语描述量表（verbal descriptor scale， VDS）评分均低于应用tDCS（2 mA，30 s，每周连续5 d，持续2 周，总治疗天数10 d）治疗的假组，真实组的汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale， HAMD）评分也低于假组；且真实组的治疗效果从第5 次开始持续到刺激后1 个月，而在假组中治疗效果仅持续了5 d，表明tDCS 是治疗肝癌引起的内脏疼痛的有效治疗方法。

2.2　肝癌痛中医疗法

2.2.1　中药外敷法　

中药外敷法是将中药施于体表，使药物可透过皮肤、黏膜等部位直接吸收，适合口服或静脉给药较困难的患者，可避免口服经消化道吸收所经过的一系列灭活作用及一些药物内服的不良反应，还可减轻患者的胃肠道反应，安全性高且无成瘾性。中晚期肝癌患者内脏吸收功能减弱，相较于内服药物，中药外敷更具优势。

张慧等采用对照试验，将60 例肝癌痛患者随机分为两组，结果表明，予以口服阿片类镇痛药、中药塌渍并配合微波治疗的治疗组治疗后的NRS 评分较予以口服阿片类镇痛药的对照组下降明显，且治疗组阿片类镇痛药的用量更少，生存质量更高，表明莪黄散外治法对肝癌痛患者的镇痛疗效显著，能降低患者的疼痛感，还可减少阿片类药物的用量，提高患者的生存质量。

2.2.2　针灸与电针疗法　

针灸疗法历史悠久，具有抗肿瘤、止痛、提高免疫力和提高生活质量的益处，其作用安全简便，创伤小，在肝癌的辅助治疗中应用广泛，对缓解癌痛表现出很好的疗效。蔡昱等将108 例肝癌患者随机分为两组，研究表明，采用天元针刺法治疗的观察组的治疗总有效率明显高于给予三阶梯药物止痛法治疗的对照组，且观察组VAS 评分、QOL 评分改善幅度及不良反应发生率均明显优于对照组，表明天元针刺法可有效缓解肝癌患者的疼痛症状，并改善患者的生活质量。

电针疗法是在刺入人体穴位的毫针上，用电针机通以微量低频脉冲电流的一种治疗方法，凡用针灸治疗有效的病症均可用电针治疗。通过临床试验，电针疗法已被证明可以减轻晚期肝癌患者的疼痛症状，但其研究较少，还需进一步的探究。Xu 等将65 例肝癌痛患者随机分为两组，试验结果表明，采用电针多穴位刺激的电针组VAS 评分在治疗第3 天相较于治疗前显著降低，而给予芬太尼透皮贴镇痛的对照组治疗第1 天VAS 评分降低，但治疗后4 d 两组的VAS 评分无明显差异；表明采用电针多穴位刺激可以缓解肝癌痛，但其起效慢，需要联合传统镇痛药来增强疗效。2.3　肝癌痛中西医结合疗法

肝癌的形成受多种因素作用影响，肝癌痛相关机制也复杂多样，单一的治疗往往疗效甚微或者难以持续，综合治疗已成为共识。中西医结合疗法是把中国传统的中医疗法和西方物理化学疗法相结合，其疗效优于单用中、西医疗法，弥补了单用中、西医疗法的局限性，能有效缓解患者的癌痛症状，提高生存质量，临床综合疗效显著，符合现代医学社会- 生物- 心理模式，具有广泛的经济效益。许多学者先后对中西医结合疗法治疗肝癌痛展开研究。

高玲玲等[通过试验研究，两组分别采取常规药物治疗及在此基础上加用中药金黄芒硝散外敷联合特定电磁波谱疗法（TDP）治疗，结果显示，治疗后观察组疼痛症状、睡眠质量等评分均显著低于对照组，表明金黄芒硝散外敷及TDP 照射治疗对缓解肝癌中度疼痛疗效确切，且止痛效果持续，不良反应小。

王素华等通过试验研究，应用中药穴位敷贴和盐酸羟考酮缓释片的观察组治疗后的疼痛NRS 评分、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）评分、中医症状评分均低于单用盐酸羟考酮缓释片的对照组，表明中药穴位眠并提高患者的生活质量。徐丽萍等通过试验证实，应用腕踝针联合阿片类镇痛药物治疗的观察组的镇痛疗效总有效率、镇痛起效时间和持续时间及不良反应发生率均优于单用阿片类镇痛药物治疗的对照组，且观察组的爆发疼痛次数、NRS 评分、Karnofsky 评分（百分法）评分均低于对照组，表明腕踝针可有效缓解肝癌患者的疼痛症状，还可减轻镇痛药物引起的不良反应。

马隽通过试验证实，给予董氏奇穴针法联合三阶梯止痛法治疗的观察组的镇痛效果显效率、疼痛缓解程度、不良反应发生率及肝功能指标明显优于应用三阶梯止痛法的对照组，表明董氏奇穴针法能有效缓解中重度肝癌晚期患者的疼痛症状，还可以提高患者的肝功能，安全性较高。陈梦林设计对照试验，将36 例肝癌疼痛患者随机分为两组，试验结果表明给予电针四关穴为主结合耳穴压豆及三阶梯药物止痛的联合治疗方式相较于单纯应用三阶梯药物止痛治疗，镇痛效果更优，且患者爆发痛次数更少，患者生活功能状态质量更佳。

2.4　肝癌痛其他疗法

2.4.1　免疫治疗　

免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤细胞功能的治疗方法，具有高效特异、副作用小等优点。Wu 等设计对照试验，将肝- 胰-胆癌症患者分为化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗4 组，旨在比较不同类型的辅助治疗与阿片类药物的消耗、晚期肝- 胰- 胆癌症患者的疼痛控制的关系，结果表明，相较于其他3 个治疗组，免疫疗法可以减少肝- 胰- 胆癌症患者的阿片类药物的消耗，降低NRS 评分，改善疼痛症状，除此之外，免疫疗法的不良反应也较少。

2.4.2　疼痛管理与安宁疗护　

根据肝癌晚期患者的一系列临床特点，进行针对性的心理疏导，在治疗过程中采用有效的疼痛控制和护理干预，可显著改善患者的不适和疼痛症状。Yi 等采用随机对照试验，将70 例晚期肝癌痛患者随机分为两组，研究表明，在一般护理措施基础上给予心理、疼痛和临终关怀的观察组治疗后的NRS、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale， SAS）、SDS 评分均显著优于给予一般护理措施的对照组，且观察组的外周疼痛因子下降幅度更大，表明疼痛管理和安宁疗护对肝癌患者外周血激素水平有一定的改善作用，可以给患者的生活和心理带来积极影响，有助于减轻肝癌患者的疼痛，缓解患者的负面情绪，并改善患者的生活质量。

3.　结语与展望

综上所述，晚期肝癌疼痛给患者带来极大痛苦，有效缓解患者的疼痛症状是目前医学研究和攻克的难关。肝癌疼痛的发病原理复杂多样，患者个体差异较大，西药镇痛剂或中医药等的单独应用均有一定的局限性。如何既能充分发挥中、西医各自的优越性，提高镇痛疗效，又能削弱西药镇痛药的毒副作用，使中西医更有效地结合是今后需认真加以研究的课题。中医疗法，如针灸、贴敷等治疗的镇痛机制还需深入研究以优化操作流程。部分临床试验标本量较小，个体差异较大，疗程长短不一，缺乏规范化研究设计。

经皮穴位电刺激疗法，其活性电极下的静息膜电位调节及其在由运动皮层定向抑制体感产生的疼痛处理网络其他部分的作用被认为发挥了镇痛作用，但其镇痛机制尚不完全清楚，及相关刺激参数的调整等仍需进一步研究。目前对免疫治疗及电针疗法等的研究较少，今后还需要进一步完善。

根据目前已发表的文章，中西医结合治疗手段较多，生物机制更安全，对缓解肝癌疼痛有明显疗效，对提高患者生活质量有独特优势。临床上多鼓励采用中西医结合疗法来治疗肝癌痛，使肝癌晚期疼痛患者尽可能地提高生活质量和延长生存时间，这将是未来肝癌痛治疗发展的重要趋势之一，但中西医结合疗法各自所起的功效不易清晰辨别，其疗效和协同作用还需进一步完善对照试验来探究。

来源：张璇,熊桃,李海伦,等.肝癌痛中西医疗法研究进展[J].中国医学创新,2024,21(31):184-188.

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