作者：闫岩，王宏远，内蒙古医科大学第四附属医院口腔科

糖尿病是一种以血糖水平异常增高为特征的慢性代谢紊乱综合征。目前，中国约有1.1亿糖尿病患者，而且仍呈上升趋势。在所有类型的糖尿病中，2型糖尿病（type 2 diabete mellitus，T2DM）占所有病例的90%-95%，因此本文就影响2型糖尿病患者种植体骨结合的因素进行梳理，旨在总结影响糖尿病患者种植体骨结合的相关因素及提高糖尿病患者种植体成功率的方法。

1. 糖尿病对种植体骨结合在临床水平上的影响

1.1 高血糖或不稳定的血糖会对骨结合产生负面影响

患者的血糖水平可以通过测量糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）来评估。目前，HbA1c被分为三个不同的水平：6%～8%为控制良好，8%～10%为中度水平，而大于10%则被定义为控制不佳。根据该标准，一项Meta分析表明，对于HbA1c在6%～8%的糖尿病患者，良好的血糖控制与正常人群在种植牙成功率方面没有显著差异，即在血糖得到有效控制的情况下，糖尿病不再是种植牙手术的禁忌症。

临床实践当中，我们可以在种植手术之前测量患者的HbA1c水平，它可以告知医生患者所处的血糖控制水平，来辅助决定是否进行手术及预测成功率。另外，糖尿病患者的血糖水平除了异常增高以外，还可能出现血糖波动。动物实验表明，血糖波动组中大鼠的骨结合率低于持续高血糖组。这是因为血糖波动会过度激活内质网应激而损害成骨细胞的功能，导致骨结合不良，这表明血糖波动对种植体骨结合的抑制作用比持续性高血糖更强。因此，血糖的稳态将成为预测种植体骨结合情况的一个重要指征。故医生在种植手术前后向患者强调血糖的控制与稳定是相当重要的。

1.2 糖尿病增加了种植体周围炎的风险

糖尿病已被证明是促进种植体周围炎发生的危险因素，陈希楠等证明2型糖尿病会对牙种植术后种植体周围龈下微生物造成影响，即球菌、杆菌所占的比例增加；梭状菌、螺旋体所占的比例减少；该研究还发现，高血糖状态会促进龈下菌群的繁殖，而龈下菌群的改变会增加种植体周围炎的发病率。此外，有研究发现T2DM患者牙周和种植体周围参数表现较差：PI、BOP、PD及MBL均高于血糖正常的对照组，且随着Hb A1c水平升高，该情况更加严重，这也佐证了糖尿病是种植体周围炎的危险因素之一。

1.3 糖尿病会降低种植体的稳定性

种植体稳定性分为植入时的初期稳定性和种植体骨结合后的次级稳定性：初期稳定性主要是种植体植入后，即刻测量机械嵌合力的大小，初期稳定性是种植体形成骨结合的必要条件；次级稳定性则主要是种植体骨结合后形成的，由于种植体周围骨质的新生和重塑而形成的一种稳定性，又称长期稳定性。

1.3.1 对初期稳定性的影响

关于种植体初期稳定性的评估常使用扭矩扳手读数测量和种植体稳定系数（implant stability quotient，ISQ）测量。研究通过对比血糖正常人群与T2DM患者之间上述参数的差异，发现前者种植体植入后即刻扭矩值为（32.65±3.48）N·cm，而后者为（28.75±3.64）N·cm；术后2组患者ISQ均呈早期下降之后回升并渐强的趋势，但血糖越高，种植体ISQ下降越多，提示高血糖降低了种植体的稳定性。

在此基础上，种植体的位移增多，会给予除骨以外的组织增殖空间，不利于骨结合的形成。此外，糖尿病与继发性骨质疏松有关，在此类患者的种植体周围可以观察到明显的骨量流失，且较正常人严重，一项研究将同期接受种植牙手术的患者按照骨密度与骨量分为三组，分别为骨质疏松症组（Opr）、骨质减少组（Opn）及对照组（C），并在植入种植体时通过共振频率分析（RFA）测量各组的ISQ，结果显示：Opr组（63.3±10.3）<Opn组（65.3±7.5）<C组（66.7±8.7）。因此，种植体若被植入带有糖尿病特征的微环境当中，种植位点骨密度的降低，骨量的减少均会使其初期稳定性明显下降。

1.3.2 对长期稳定性的影响

要实现种植体的长期稳定性，不仅需要强大的骨结合，还需要种植体颈部和牙龈之间保持良好的界面。二者之间的生物密闭性是抵御外部刺激的重要防御屏障，对种植修复的成功和稳定至关重要。通常认为这一屏障由牙龈结合上皮、牙龈纤维黏附于种植体表面形成，研究表明在高糖环境下，人牙龈成纤维细胞在种植体表面的附着与增殖会受到抑制，这会导致其周围软组织的量减少，并损害软组织与种植体之间的生物密闭性。种植体周围软组织生成量的减少、软组织炎症易感性的上升再加上牙周致病菌的积聚，这三种机制共同作用，显著降低种植体周围软组织的稳定性，进而影响种植体的长期稳定性。

2. 糖尿病对种植体骨结合在组织水平上的影响

2.1 高血糖会导致骨组织中糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）的累积

AGEs是还原糖与氨基酸、脂质或DNA之间的非酶糖基化反应形成的一组异质性化合物。研究发现，与血糖水平正常的人群相比，糖尿病患者体内的AGEs基因和蛋白表达水平明显较高，且随着HbA1c水平的上升而增加，这表明HbA1c水平与AGE积累之间存在一定剂量反应关系，血糖控制良好的患者，体内AGEs的含量与正常人类似。AGEs在体内的累积，主要通过以下三种方式损害骨组织的健康：首先，骨组织中AGEs的积累通过破坏骨胶原纤维中I型胶原的交联或抑制其表达来增加胶原纤维的脆性。

其次，AGEs还通过干扰Wnt/β-catenin通路抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖，且AGEs与其受体RAGE结合后抑制骨髓间充质干细胞的成骨向分化。第三，骨细胞外基质中AGEs的积累和非酶糖基化对I型胶原的修饰导致成骨细胞的功能变化，并损害成熟成骨细胞功能。

2.2 高血糖对成骨、破骨细胞的影响

研究表明随着葡萄糖浓度的升高可观察到以下两种情况：第一，高血糖通过抑制PI3K/AKT通路而抑制大鼠体内成骨细胞的成骨能力；第二，随着血糖浓度的提高，成骨细胞内的碱性磷酸酶（ALP）活性也随之下降，这标志着成骨量正在减少。高糖环境下体内累积的AGEs刺激驱动破骨细胞中核因子κ-B（NF-κB）的激活，增加炎性因子和活性氧（ROS）的产生，高炎性因子和ROS水平会促进破骨细胞的成熟。

在高糖环境下，成骨细胞的功能受到抑制，破骨细胞的功能得到增强，糖尿病患者体内骨形成与骨吸收的失衡状态，是糖尿病患者骨结合过程缓慢、新骨生成减少且质量较差的原因之一。

3. 糖尿病对种植体骨结合在分子水平上的影响

3.1 高血糖对炎性因子表达的影响

研究发现，T2DM患者体内的炎性因子如：IL-1β、IL-6、IL-8、TFN-α表达水平升高。其中IL-6被认为是导致胰岛素抵抗和葡萄糖稳态恶化的一个促进因素，IL-6可通过结合前破骨细胞上的受体来促进破骨细胞生成，并通过增加NF-κB受体（RANK）mRNA和蛋白质水平的表达来间接改变破骨细胞的活性。TNF-α和高糖可协同诱导类成骨细胞MG-63凋亡，可能会导致T2DM患者骨组织延迟愈合，此外，TNF-α还参与骨组织重塑的过程，这提示我们TNF-α水平可成为预测骨结合的一项生物指标。

3.2 骨形成相关基因蛋白在高糖环境下的表达降低

有研究显示，在糖尿病大鼠的股骨远端植入种植体后的12周，使用实时聚合酶链反应和蛋白质印迹分析植入物周围骨骼相关生长因子的mRNA表达和蛋白表达，结果发现骨骼相关生长因子骨形态发生蛋白2（BMP-2）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、骨桥蛋白（OPN）、骨钙素（OCN）等m RNA和蛋白表达水平均显著低于对照组。

有学者对比了血糖控制水平不同的三组患者之间骨保护蛋白（OPG）水平，发现血糖控制越差者，OPG水平越低，OPG是骨细胞、成骨细胞和基质细胞产生的RANKL的诱饵受体，OPG与RANKL结合以防止RANKL-RANK结合并抑制骨吸收，RANKL和OPG二者数量和比例的失调会导致骨形成与骨吸收的失衡。此外，高糖环境和高AGEs水平还会增加硬化蛋白在骨细胞中的表达，这是一种骨形成负调控因子，主要由成熟骨细胞表达，具有抑制成骨细胞成骨的作用。

4. 提高糖尿病患者种植牙成功率的治疗方法

4.1 药物治疗

研究显示，胰岛素作为最常见的降血糖药物，除了控制血糖外，还可以对骨与植入物接触面积和骨矿物质含量产生积极影响。其他一些药物与胰岛素联合应用也取得了一定的疗效：研究显示Genipin与胰岛素联合治疗的T2DM组减轻了高血糖，使AMPK信号正常化，减轻了氧化应激，并逆转了之前对骨结合所带来的负面影响；Cinaciguat与胰岛素联合治疗可使血糖水平恢复正常，提高骨机械强度、恢复受损的骨微结构并对骨结合有利。

二甲双胍是一种以其成骨特性而闻名的抗糖尿病药物。研究表明，二甲双胍可加速骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化以产生更高量的骨；还可以预防糖尿病患者的种植体周围骨质流失。补充甲状旁腺激素也可以促进种植体骨结合，研究表明，通过皮下注射的方式给雄兔体内补充甲状旁腺激素，发现其骨-种植体界面上有更多的新骨生成。近年来，某些天然药物的疗效也得到了肯定，如姜黄素、白藜芦醇等药物可以改善糖尿病大鼠种植体的骨结合。天麻素、小檗碱这两种药物降低血糖的同时还可促进2型糖尿病大鼠种植体周围成骨，改善骨结合。

4.2 控制感染

糖尿病患者因机体抵抗力低下，容易出现各种感染并发症。口腔种植手术的并发症之一就是感染，这可能直接导致手术失败。对于糖尿病患者来说，进行种植手术存在着较大的局部感染风险。在有效控制血糖的基础上，使用抗生素可以有效控制这类风险。因此，糖尿病患者种植手术前后使用抗生素是非常重要的，可以减少种植体周围PD和BOP，有效预防并治疗种植体周围炎。

研究表明，术前1 h口服2 g阿莫西林可显著减少早期植入失败的风险。也有研究认为术前1 h口服1 g阿莫西林，用药1 h后检测该药物的血浆浓度，发现其高于抑制常见牙周致病菌所需的最低浓度，也就是说，术前口服1 g阿莫西林足以预防种植体周围炎的发生。尽管目前对于抗生素的使用剂量及用药时间尚无一个明确规定，但使用抗生素所带来的收益是不可否认的。此外，术后使用洗必泰漱口也有助于减少牙菌斑生物膜的形成和牙龈炎症。

糖尿病患者还应注意自身行为管理，有研究证明健康行为管理下的糖尿病患者，有着更好的血糖控制水平，戒烟亦有利于种植体周围组织的健康，糖尿病患者应积极改变生活方式，树立起健康的保健意识，有利于提高种植牙的成功率。

4.3 细胞因子

局部应用细胞因子也可获得良好的效果，研究发现T2DM患者种植I期手术同期，将由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）包裹的胰岛素样微球-1（IGF-1）放置于植体附近，在随后的30 d、60 d、90 d三个时间点分别观察植体附近成骨细胞的活性，结果发现，植入PLGA-IGF-1的实验组中，第30 d、60 d、90 d植体与骨的接触面积均高于安慰剂组（P≤0.001），这表明PLGA缓释IGF-1可促进2型糖尿病患者种植体植入后的骨结合。此外，信号素3A（sema3A）是一种骨保护因子，可促进成骨，抑制破骨细胞的功能，动物实验证明，使用快速原位聚合水凝胶将sema3A输送至种植体部位可增加2型糖尿病动物的局部成骨细胞分化并促进种植体周围成骨。

4.4 激光治疗

近年来激光在医疗领域的应用越来越广，许多学者开始研究其作用机制及临床疗效。有研究认为，经过紫外线（波长：253.7 nm；功率：107μW/cm2）处理后的种植体表面更有利于人牙龈成纤维细胞的附着与增殖，并抑制牙龈卟啉单胞菌的黏附。种植体表面亲水性也因紫外线照射而升高，促进成骨细胞的黏附，有利于后期成骨。

动物实验表明，将经过紫外线（波长：254 nm；功率：3 mW/cm2）处理的种植体植入2型糖尿病大鼠股骨远端，一个月后观察发现，与对照组相比，其种植体与骨的接触面积显著上升，这会促进糖尿病大鼠早期的骨结合。此外，一项关于手工龈下洁治联合激光治疗2型糖尿病患者种植体周围炎的研究表明：Nd:YAG激光治疗可减少种植体边缘骨吸收，同时减轻种植体周围炎症反应。因此激光治疗在促进2型糖尿病患者骨结合，提高种植牙手术在糖尿病患者中的成功率具有广阔的前景，值得临床推广应用。

4.5 种植体表面改性

种植体表面改性是指通过改变种植体表面的形态结构或成分使其物理化学性质发生变化，其最终目的是有利于种植体的骨结合，对于存在系统性疾病或局部病变的患者，恰当的表面改性可通过不同机制来弥补疾病因素带来的不利影响，顺利完成骨结合。羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）涂层与大颗粒喷砂酸蚀（sandblasted，large-grit，acid-etched，SLA）是两种常用的改性方式。

研究显示，在T2DM兔模型中，植入表面具有纳米结构HA涂层的种植体，可以增加骨髓间充质细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）在种植体周围的附着与增殖、增强BMP-2、OPN和OPG在内的成骨相关基因以及包括缺氧诱导因子（HIF-1）、VEGF和血管生成素（ANG-1）在内的血管生成相关基因表达，最终促进糖尿病兔的骨结合。

有学者在传统SLA基础之上对其表面进行额外的亲水性修饰，创造出亲水纳米结构SLA（hydrophilic nanostructured SLA，mod SLA）种植体，与传统的SLA相比，可以减弱促炎反应，促进M2巨噬细胞活性，成功地修复了T2DM大鼠中受损的M2巨噬细胞功能，从而恢复了巨噬细胞稳态并产生有利于增强骨结合的细胞环境。

此外，借助计算机辅助设计的选择性激光熔覆技术（selective laser melting，SLM）种植体，通过高能激光束产生的能量，将金属粉末融化后选择性分布在种植体表面，使种植体微表面呈现出蜂窝状、峰谷状，这样的结构有利于成骨细胞前体黏附、增殖，并为其生长提供足够空间，也有利于毛细血管长入，最终对T2DM大鼠早期的骨结合有促进作用。

综上所述，糖尿病患者存在种植体骨结合速度缓慢，骨结合质量差，种植体稳定性差，种植体周围炎症风险高等特点。再加上AGEs对骨转换和骨相关胶原的质量产生的不利影响，导致骨组织的结构和质量整体恶化，反过来又导致接受种植牙手术的糖尿病患者骨结合受损。国内外学者已达成共识：当糖尿病患者血糖水平得到良好控制时，即HbA1c水平≤7%，加上术前、术后注意口腔卫生和抗生素的使用；同时结合相关的血糖控制治疗，可以提高种植体存活的概率，甚至与正常人有着相似的成功率。

但考虑到患者行为管理的个体差异性及社会因素，将一些血糖控制差的糖尿病患者（HbA1c>8%）列为种植牙手术的禁忌症仍有必要。目前针对性治疗糖尿病患者种植体周围成骨与骨结合的药物研究大多处于动物实验阶段，虽然取得了良好的治疗效果，但能否在人体上获得相同的疗效还需进一步观察。

激光治疗虽然展现出较大的研究价值，但仍有局限性：激光的作用机理尚未阐明；波长、照射强度及照射时间等参数设置尚无具体数据，有待进一步深入研究。确定种植体表面涂层技术的最佳纳米涂层表面形态、涂层尺寸和分布参数仍然是一个未知难题，需要更多的实验来探索。我国糖尿病患者数量在不断增加，糖尿病缺牙患者也会越来越多；由此可见，我们要对此类缺牙患者的临床特征及相应的治疗手段有足够的重视，提高其种植牙的成功率。

来源：闫岩,王宏远.影响2型糖尿病患者种植体骨结合因素的研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2024,25(04):315-320.

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