作者：郭逸飞，张永红，河南大学淮河医院口腔科；任振虎，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科

肉瘤是一种发生在间充质组织中的恶性肿瘤，主要分为骨肉瘤及软组织肉瘤两类，其占比在所有恶性肿瘤中不足1%。其中，发生在头颈部的肉瘤只有5%～15%。基于肉瘤的低发性，如何对肉瘤进行更加准确的诊断及完善的治疗，仍然是临床医师及科研人员面临的一大难题。本文主要从头颈部肉瘤的流行病特征、诊断和治疗3 方面，介绍当前头颈部肉瘤的诊治现状，探讨肉瘤的新型诊治方法。

1. 肉瘤的流行病学特征

据Peng 等于2014 年发布的SEER 数据，1973—2010 年间，美国国家癌症研究所监测12 725 例头颈部肉瘤患者，其中包括11 481 例成人和1 244 例儿童。在成人组，男性占73%（8 330 例），女性仅占27%（3 151 例）。患者年龄多在55～59 岁之间。最常见的发病部位是皮肤和软组织，占63%（7 244 例）；其次是颅骨和面部骨骼，占11%（1 277 例），口腔占10%（1 108 例）。

在肉瘤分类中，骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤，多见于儿童和青少年，好发部位多为长骨。头颈部骨肉瘤约占全身骨肉瘤的6%～10%，好发于30～40 岁青壮年及中年，好发部位以上下颌骨为主。软组织肉瘤则较多见于30～60 岁中年男性，好发部位为面部和颈部。在大多数肉瘤中，淋巴结转移几率较低，一般低于14%。肺部通常是远处转移最常见的部位。

2. 肉瘤的诊断

由于肉瘤发生的概率较低且早期临床症状不明显，对肉瘤的诊断比较困难，需要综合其临床症状及影像学、病理学、肿瘤标志物等进行诊断。

2.1 影像学诊断

影像学的成像功能对肉瘤的诊断具有重要作用。常规的成像模式主要包括：

①普通X 线摄影：主要优势在于成本较低，适应证较广泛。不足之处在于其提供的影像对比度、分辨率等有限，一般用于检测肉瘤病灶矿化及在区分骨化和钙化2 种情况时使用。

②CT：主要利用其成像清晰、能够提供较为准确的三维信息，不仅在病理活检的操作过程起到指导作用，还可用于检测肉瘤有无肺部转移。同样，由于其对比度、分辨率等不足，以及存在辐射等问题，使其在软组织肉瘤的评估方面发挥的作用有限。

③MRI： 是评估肉瘤的首选方式。相比普通X 线和CT，MRI 有着更加优越的组织对比度，而且其本身不具有辐射，相对更安全，在确定肿瘤大小及范围方面发挥重要作用。不仅如此，MRI 能够提供肉瘤生物特征的多参数分析，使其在肿瘤的功能表征方面处于领先地位，包括化学位移成像（CSI）、扩散加权成像（DWI）、磁共振光谱（MRS）和定量动态对比度增强（DCE）。简单而言，CSI 能够较为准确地识别出在良性红骨髓中浸润的肿瘤组织；DWI 可以凭借其揭示的肿瘤细胞性质参与肿瘤的良恶性区分以及治疗评估；MRS 有望无创评估肉瘤的代谢、畸变；DCE主要适用于肿瘤治疗反应的评估。

2.2 病理学诊断

在肉瘤的病理学诊断中，活检是目前最主要的方法。活检标本的质与量是对做出可靠的病理诊断的关键所在。肉瘤的常规病理诊断主要是利用基因重排与扩增，可通过荧光原位杂交检测分裂或扩增的信号。例如黏液样脂肪肉瘤的DDIT3、尤因肉瘤的EWSR1 -FLI1 和EWSR1-ERG以及肺泡RMS 中的PAX3-FOXO1 和PAX7-FOXO1 重排，分化良好或去分化的脂肪肉瘤、骨旁骨肉瘤和低度中央骨肉瘤的MDM2 扩增，这些对肉瘤诊断和预后评估十分重要。

2.3 新型生物标志物诊断

不同于传统的影像和病理诊断，新型生物标志物如无细胞循环肿瘤DNA（cfDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）和肿瘤衍生细胞外囊泡（EVs），以及在外周血中对上述生物实体的检测、量化、分析等的新型技术的出现，有望在未来改善患者的治疗现状及开发新的微创操作。目前这些新型生物标志物仍未在临床上得以实现完全的诊断功能，虽然部分已经有了显著成效，但仍需大量的实验、数据证实其可行性。

2.4 诊断的不足

虽然科技水平和诊断设备的能力较之前有很大改善，但目前肉瘤的诊断仍然存在不足之处，主要是诊断时间过长及误诊。据英国国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）的建议，对于有肉瘤临床症状的成人，应在2 周内转诊给专家，进而针对所表现出的症状进行下一步评估。而对于儿童和年轻人（25 岁以下），则应在48 h 内转诊以得到及时的治疗。

但就结果而言，符合这一时间标准的诊治过程仅占极少数。与更常见的癌症患者相比，肉瘤患者接受专家的诊治时间更长，这一情况可能与肉瘤症状的不明显及异质性有较大关系。Martin 等在2017 年的5 个月内进行87 次对患者的访谈，其中21 例在诊断为肉瘤前被误诊。英国一项研究对1 117 例包括所有年龄段的肉瘤患者进行调查，约22%的受访者在第一次就诊时被告知他们并没有特别危重的症状，约17%的受访者在第一次就诊后接受了其他疾病的治疗。所以，诊断的准确性和及时性仍然有待提高。

3. 肉瘤的治疗

骨肉瘤和软组织肉瘤仍以原发肿瘤手术切除为主，配合化疗和（或）放疗。手术是头颈部骨肉瘤治疗的一线方案，头颈部骨肉瘤能够有良好预后的关键在于术区要有足够安全的切缘，放疗能够在一定程度上抑制切缘阳性的患者术后复发，化疗（包括新辅助化疗或辅助化疗） 可以提高头颈部骨肉瘤患者术后总体生存状况。以手术为主，辅助放化疗，三者灵活结合构成的综合序列治疗，仍然是当前头颈部肉瘤首选的治疗模式。

3.1 手术治疗

当前扩大切除依然是肉瘤治疗的首选手段。2019 版NCCN 骨肿瘤指南中提出：包括所有病理学分级在内的骨肉瘤都应追求肿瘤的完整切除，骨肉瘤患者良好预后的重要保障是充足的安全切缘。来源于骨科手术的“室间切除”方法在头颈部骨肉瘤手术中也有重要的实用性，其主要依靠头颈部的解剖结构，完整切除包括瘤体及邻近正常的解剖结构，能够明显提升手术的治愈率并减少复发。基于软组织肉瘤的生长方式，为保证治疗效果，手术治疗头颈部软组织肉瘤时，同样需要包括筋膜及周围正常组织的扩大切除。

3.2 化疗

化疗是肉瘤综合序列治疗中的重要组成部分。经典的化疗方案是氨甲蝶呤+阿霉素+顺铂，又称为“MAP”方案，直到目前仍是骨肉瘤治疗最为有效的方案之一。该方案搭配异环磷酰胺及依托泊苷等药物，亦有不错的效果。异环磷酰胺与阿霉素联合，还可用于晚期软组织肉瘤的治疗。除了经典的化疗方案，近年还出现了新辅助化疗及电化学疗法。前者又称为诱导化疗，是手术前或放疗前使用的化疗方法。口腔颌面部肿瘤经过诱导化疗后，肿瘤体积明显减小，从而缩小手术范围，减少术后缺损，减少并发症发生，有助于提升患者术后生存质量。

Thariat 等对111 例颌骨骨肉瘤病例随访后得出： 新辅助化疗能够提高骨肉瘤无转移患者的生存率。电化学疗法基于传统的化疗方案，是在应用化疗药物后，以局部短暂电流刺激。这种方法能够影响肿瘤细胞膜的渗透性，进而促进博莱霉素和顺铂等化疗药物的局部扩散，提高化疗药物作用的效果。这两种方案为肉瘤的治疗提供了新的思路和方向，但对颌面部骨肉瘤的治疗价值，尚待进一步研究。

3.3 放疗

在肉瘤的综合序列治疗中，放疗的作用主要体现在局部控制阳性边缘或高等级软组织肉瘤瘤体的生长。近年来随着粒子研究的深入，在放疗中常规光子渐渐被带电粒子所取代，例如质子与碳离子。前者能够减少辐照正常组织的数量，降低放疗急性和晚期毒性。后者碳离子放疗（RT）是一种更有发展前景的治疗方式。碳离子束与质子束相比，对肿瘤细胞具有更大的杀伤力，大部分骨肉瘤分型抗辐射效果较强，要实现足够的控制效果，需要更高剂量的放疗，碳离子放疗（RT）则更符合这一要求。

3.4 靶向治疗

目前靶向治疗的代表药物仍是索拉非尼，一种多靶点络氨酸激酶抑制剂。其作用机制包括与受体如纤维肉瘤Raf 激酶抑制蛋白、干细胞生长因子、成纤维细胞样生长因子和血小板来源生长因子结合，抑制细胞MAPK/ERK 通路，最终影响骨肉瘤相关的蛋白质合成，使肿瘤细胞增殖受阻。软组织肉瘤的靶向治疗，目前常用小分子化合物及单克隆抗体，前者包括伊马替尼、舒尼替尼、阿帕替尼等，作用机制类似索拉非尼，主要是通过靶向结合受体，抑制信号通路，进而抑制肿瘤血管生成及细胞增殖。后者如贝伐珠单抗，也是通过抑制肿瘤血管生成而发挥其作用。

靶向药物通过其本身的作用机制或通过与辅助放化疗结合，为以后肉瘤的治疗增添了更多手段，但目前仍需针对其安全性及适用性等进行深入研究。

3.5 免疫治疗

研究发现，肉瘤细胞的肿瘤微环境能被不同的免疫细胞群渗透，这或许成为肉瘤免疫治疗的基础之一。以能够渗透肉瘤细胞的巨噬细胞为例，巨噬细胞的亚群由M1 和M2 之间的平衡组成。M1 具有免疫刺激作用，而M2 具有免疫抑制作用。在被渗透的肉瘤细胞中，两者的平衡可能被打破，进而影响肉瘤细胞的肿瘤微环境，可能是巨噬细胞发挥作用的机制。

目前研究和应用最广泛的是免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD1）以及程序性死亡受体配体1（PDL1），两者相互作用，使细胞因子生成数量减少，从而减弱机体的免疫反应，诱导T 淋巴细胞凋亡。此外，PDL1 在软组织肉瘤细胞的表达以及PD1阳性细胞的浸润效果，可作为肉瘤新的预后指标。

3.6 治疗进展

近年的进展主要包括光动力疗法以及溶瘤病毒2 种新型治疗方法。前者经过大量研究实践后，已初步成功用于肉瘤治疗。这是一种基于光动力效应的新技术，主要使用名为吖啶橙的化合物。该方法的主要机制为吖啶橙在恶性细胞独特酸性微环境中能够选择性地与肿瘤组织结合，再通过特异性地对肿瘤细胞施加强烈的细胞毒性活性，凭借光活化和放射性激活，使其进一步增强作用效果。手术切除肿瘤后，可以选择性地靶向残余肉瘤并保留周围正常组织，取得良好的治疗效果。

溶瘤病毒会无差别感染正常及肿瘤细胞，但肿瘤细胞会因为其特异性，使溶瘤病毒只单纯复制、清除肿瘤细胞。溶瘤病毒具有很强的细胞溶解功能，还能够激活机体的抗肿瘤免疫反应，此机制对消除肿瘤至关重要。目前在DNA 病毒组中，通常使用腺病毒、疱疹病毒和牛痘病毒作为溶瘤病毒。这3 种类型的病毒研究已经进入临床试验。大多数腺病毒可与小分子、纳米颗粒、免疫检查点抑制剂以及CAR-T 细胞治疗结合使用，这为肉瘤的治疗提供了更多选择。

4. 小结

肉瘤是一种不易被诊断且治疗较困难的恶性肿瘤。近年来，虽然科技水平和医疗技术不断提高，但肉瘤尤其是头颈部肉瘤的治疗状况依旧不能乐观，肿瘤的复发率和术后生存率仍是需要重视的问题。随着对肉瘤流行病学、病因及细胞分子生物学研究的深入，出现了一些新型生物标志物，还有光动力疗法及溶瘤病毒治疗等新型方法，让我们对未来肉瘤的诊治前景充满期待。

来源：郭逸飞,张永红,任振虎.头颈部肉瘤的诊断与治疗现状[J].中国口腔颌面外科杂志,2024,22(04):404-408.DOI:10.19438/j.cjoms.2024.04.015.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)