作者：李静，冯善武，南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)麻醉科

产后抑郁是女性围产期抑郁的主要表现之一，其症状从分娩后开始至产后4~6周，可在产后的前6 个月达到高峰，并可能持续至产后1 年。产后抑郁主要表现为情绪低落，感到无助和被孤立，无法参与社会活动，对周围事物漠不关心，严重患者甚至出现自杀或杀害婴儿的行为。

近年来产后抑郁发病率呈上升趋势，据报道在中国产后抑郁的患病率高达21.4%。产妇围产期面临的多种因素导致了产后抑郁的发生，如体内激素的剧烈变化、外界环境应激以及分娩疼痛等。然而目前临床上常用治疗产后抑郁的药物具有治疗失败率高、起效缓慢以及价格昂贵等缺点，迫切需要能够快速起效且安全性高的药物。氯胺酮是一种外消旋混合物，包含了艾司氯胺酮和R-氯胺酮，大量临床研究表明艾司氯胺酮具有快速抗抑郁及抗自杀的作用。

2019年美国食品和药品监督管理局（FDA）批艾司氯胺酮作为难治性抑郁的治疗选择，人们更加关注其快速抗抑郁及抗自杀的作用，并进一步关注其在产后抑郁的预防和治疗的作用。据中国艾司氯胺酮临床应用专家指导意见，艾司氯胺酮复合阿片类药物能显著降低剖宫产术后14 d内产后抑郁的发生率。本文就目前国内外相关文献对艾司氯胺酮在产后抑郁治疗领域的应用及其机制作一综述，旨在为产后抑郁患者的预防和治疗提供新思路。

1. 艾司氯胺酮在产后抑郁应用的临床研究

氯胺酮静脉输注或艾司氯胺酮鼻喷雾剂用于重度抑郁（major depressive disorder，MDD）或治疗难治性抑郁（treatment resistant depression，TRD）的有效性和安全性已得到肯定，但艾司氯胺酮在产后抑郁临床应用的研究仍需不断深入。最近一项meta分析纳入了7项随机对照研究，包括669名接受艾司氯胺酮治疗的患者和619名对照组患者，发现艾司氯胺酮可有效降低剖宫产后爱丁堡产后抑郁自评量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）的评分和产后抑郁发生率。即使在产后42 d，艾司氯胺酮组的产后抑郁发生率仍然显着降低。并且艾司氯胺酮没有增加术后恶心呕吐、头晕和嗜睡的发生率。

另一项随机对照研究共纳入298名孕妇，其中对照组150名，艾司氯胺酮组148名，同样支持了该结论，与对照组相比，艾司氯胺酮组患者抑郁症状的患病率在产后第7天显著降低，并且艾司氯胺酮组的EPDS评分较基线也显著降低。不良反应方面，两组恶心呕吐发生率和精神症状方面没有表现出显著差异。但另一项小样本研究，纳入了123名患者，其中对照组61名，艾司氯胺酮组62名，发现艾司氯胺酮仅减少了阿片类药物的消耗，并未对产后3 d、42 d、3个月和6个月的产后抑郁患病率产生显著影响，也未显著增加恶心呕吐、幻觉、噩梦等不良反应。

也有分析表明氯胺酮/艾司氯胺酮术后不良事件的发生率，如头晕、复视、幻觉、头痛等均显著高于对照组。该研究分析了13项随机对照试验和1项回顾性研究，共2916名患者，包括6项使用氯胺酮的研究和8项使用艾司氯胺酮的研究。与对照组相比，氯胺酮/艾司氯胺酮组在术后1周和4 周内产后抑郁的风险比和EPDS 评分显著降低。此外，各研究常用0.1~0.5 mg/kg艾司氯胺酮单次静脉注射和/或0.1~2 mg/kg 艾司氯胺酮联合1~2.2 μg/kg舒芬太尼给患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）作为干预措施，PCIA背景输注速度一般为1~2 mL/h，持续时间一般为48 h。

Li等使用Logistic回归和机器学习算法发现术中单次静脉注射0.25 mg/kg艾司氯胺酮联合2 mg/kg艾司氯胺酮PCIA是最有效的剂量方案，其中PCIA连续输注48 h。在对新生儿的影响上，多中心临床研究表明在患者切皮前静脉注射0.25mg/kg 艾司氯胺酮，新生儿1 min 和5 min Apgar 评分、脐静脉血pH值和术后住院时间与对照组相比无显著差异。但部分抑郁症状水平较高的患者长期慢性使用氯胺酮可能会导致认知障碍，特别是在记忆和执行功能方面，这里没有艾司氯胺酮的讨论。

总之，目前的研究表明艾司氯胺酮对于降低产后抑郁的发生率是有效的，但恶心呕吐、幻觉、精神症状等不良反应的发生率尚存争议，调整使用剂量可能是有效的方法。考虑到产后抑郁较高的发生率，应探讨在分娩中短期常规应用艾司氯胺酮必要性和可行性。

2. 艾司氯胺酮的分子结构

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋对映异构体，作为N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）的拮抗剂，艾司氯胺酮对NMDAR的亲和力大约是其对映异构体R-氯胺酮的3~4倍。目前的研究表明艾司氯胺酮主要发挥快速抗抑郁作用，而R-氯胺酮主要发挥持续抗抑郁作用。艾司氯胺酮静脉用药生物利用度可达100%，鼻内用药超过50%，而口服用药仅为8%，因此鼻内用药更适合患者常规使用，静脉用药更适合住院条件下使用。氯胺酮在肝脏中的代谢表明，艾司氯胺酮首次代谢可转化为S-去甲氯胺酮，随后可以转化为S-脱氢去甲氯胺酮或S-羟基去甲氯胺酮。值得注意的是，后者也具有抗抑郁作用。

3. 艾司氯胺酮抗抑郁的机制

艾司氯胺酮虽然可用于治疗难治性抑郁和产后抑郁，但目前其相关机制仍未完全阐明，倾向多种机制共同起作用。主要包括：谷氨酸能受体信号、单胺能受体、阿片受体、BDNF信号和mTOR信号以及炎症信号等。

3.1 谷氨酸能受体信号

氯胺酮和艾司氯胺酮主要通过拮抗NMDAR发挥作用。NMDAR是异四聚体配体门控的离子型受体，有多个不同的亚基类型，如GluN2A、GluN2B、GluN2D等。有研究较早报道了NMDAR拮抗剂在啮齿类动物中的抗抑郁作用。研究表明前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）神经元中缺乏GluN2B受体的小鼠和用氯胺酮治疗的小鼠都表现出抑郁样行为减少，由此认为在γ-氨基丁酸能中间神经元和谷氨酸能主神经元中广泛表达的GluN2B亚基是氯胺酮抗抑郁的机制之一。但Su等的研究表明，成年小鼠大脑中NMDAR亚基GluN2A 的缺失会引起强烈的抗抑郁样反应，使用氯胺酮或MK-801阻断GluN2A能够迅速增加海马主神经元的内在兴奋性而产生快速抗抑郁样作用，可见GluN2A阻断是氯胺酮抗抑郁的新机制之一。

Stahl等提出GluN2D介导的Ca2+电流改变导致突触蛋白的稳态降低可能决定抑郁行为。艾司氯胺酮等NMDAR拮抗剂能够优先阻断病理性过度活跃的GluN2D，恢复抑郁动物和患者的生理性神经可塑性。此外，在外侧缰核（lateral habenula，LHb）中，氯胺酮在通道孔中的捕获导致了NMDAR的长时间阻断，这解释了单次用药就能抑制诱发的兴奋性突触后电流（eEPSCs）24 h的原因。低浓度下NMDAR通道的开放，导致通道孔中氯胺酮分子释放，反而活性消除了氯胺酮对eEPSCs的抑制和抗抑郁行为的持续改善；而在高浓度氯胺酮下则相反。

这种氯胺酮-NMDAR 相互作用的动态平衡能够缩短或延长氯胺酮在体内抗抑郁作用的时间揭示了氯胺酮独特的药理特性。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3- hydroxy-5- methyl- 4-isoxazolepropionic acidreceptor，AMPAR）同样有多个亚基，如GluA1、GluA2等。Maeng等发现AMPAR拮抗剂NBQX阻断氯胺酮在啮齿类动物中的抗抑郁作用，提示了AMPAR在抗抑郁中的重要作用。

Zaytseva等在培养的小鼠海马神经元中发现氯胺酮治疗显著降低了Ca2+水平和钙调神经磷酸酶的活性，从而提高了AMPAR亚基GluA1的磷酸化。这种磷酸化最终导致Ca2+ 渗透性、缺乏GluA2 和含有GluA1 的AMPAR（CP-AMPAR）的表达增加。当体内使用CP-AMPAR拮抗剂治疗时，能消除氯胺酮对抑郁样动物行为的改善。

跨膜AMPAR调节蛋白-γ8（TARP-γ8）是AMPAR辅助亚基之一，可控制AMPAR的组装、表面运输和门控。在慢性应激诱导的小鼠抑郁样症状中，氯胺酮可能是通过选择性阻断腹侧海马体突触后含TARP-γ8 的AMPAR 或促进TARP-γ8 与PSD-95 解偶联发挥快速抗抑郁作用，而敲除兴奋性神经元中TARP-γ8后阻止了氯胺酮的快速抗抑郁作用。

目前普遍认为AMPAR 激活能够打开NMDAR离子通道孔，有助于氯胺酮进入其中，但基于NMDAR机制的抗抑郁作用有一个主要挑战，即许多其他NMDAR抑制剂未能显示出可比的临床疗效。然而最近一项3期临床试验表明，一种NMDAR 抑制剂与另一种减缓其代谢的化合物AXS-05相结合，可有效改善抑郁症患者的病情。这意味着氯胺酮独特的药理特性是一个有前途的新方向。

3.2 单胺能受体

根据氯胺酮的去抑制假说，神经递质如多巴胺和血清素的释放在内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）中得到了促进，因此认为单胺能受体参与了氯胺酮的抗抑郁作用。微透析研究已证实艾司氯胺酮（20 mg/kg，腹腔注射）能够显著增加抑郁小鼠PFC多巴胺的释放；R-氯胺酮（20 mg/kg，腹腔注射）能够显著增加PFC中5-HT释放；并且前者能被AMPAR拮抗剂NBQX（10mg/kg，腹腔注射）所阻断，而后者不能。这表明艾司氯胺酮诱导的血清素和多巴胺释放是AMPAR依赖性的，而R-氯胺酮通过AMPAR非依赖性机制强烈激活PFC血清素能系统。尽管如此，单胺能系统似乎并不是氯胺酮抗抑郁作用的主要靶点。

其一，有项研究给健康志愿者输注氯胺酮（静脉注射0.5 mg/kg，超过40 min），使用PET 检测放射性配体来评估血清素转运蛋白（SERT）占有率，结果未观察到氯胺酮在尾状核、壳核、丘脑和中脑中的SERT显著占有率；其二，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）能迅速增加大脑区域（如mPFC）的5-HT 水平，但抗抑郁反应在MDD患者开始药物治疗后2~4周才出现。更重要的是氯胺酮和艾司氯胺酮对SSRIs抵抗的患者（也称为TRD患者）有效。表明其作用机制与传统抗抑郁药物不同。

3.3 阿片受体

阿片受体以镇痛特性而著称，研究表明也与抑郁相关。提前30min给小鼠纳曲酮（2mg/kg，腹腔注射），可阻止氯胺酮（10 mg/kg，腹腔注射）治疗30 min和24 h后尾悬实验的不动减少。也有研究证实了氯胺酮对μ、κ 和δ 受体的微摩尔亲和力（Ki=42.1 mΜ、28.1 mΜ和272 mΜ），并且艾司氯胺酮在μ 和κ 受体上的亲和力是R- 氯胺酮的2~3倍。Bonaventura等肯定了艾司氯胺酮对阿片受体的功效。抗抑郁剂量的艾司氯胺酮能以阿片受体依赖性方式诱导小鼠的运动活动、精神运动敏化、条件性位置偏好以及选择性增加大鼠mPFC的代谢活性和多巴胺张力。

进一步研究表明，阿片受体阻断可以调节亚麻醉氯胺酮诱导的雄性大鼠的神经活动、细胞生理和行为变化，但不应影响雌性大鼠，这种性别差异可能解释了不同研究的异质性。但在相关临床研究中却并非如此，OPRM1单核苷酸多态性rs1799971（A118G）导致错义突变（Asn44Asp），从而降低了μ 阿片受体的稳定性。在携带该突变的TRD患者中，艾司氯胺酮的抗抑郁作用不受影响。这表明抗抑郁作用不需要μ 阿片受体。

3.4 BDNF 信号和mTOR 信号

脑源性神经营养因子（BDNF）和其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）主要调节大脑神经元存活和突触可塑性。研究表明，氯胺酮（3 mg/kg，腹腔注射）在治疗30 min后增加了海马BDNF的表达，而在敲除BDNF的小鼠中不会引起抗抑郁作用，这表明BDNF/TrkB信号在氯胺酮的抗抑郁中可能起关键作用。微透析也发现艾司氯胺酮（10 mg/kg或50 mg/kg，腹腔注射）能呈剂量依赖性地增加治疗后90 min小鼠mPFC的BDNF释放。但也有研究表明抗抑郁药（包括氯胺酮、艾司氯胺酮以及SSRIs）也可以通过直接与TrkB结合发挥作用。

最近的研究揭示了一种BDNF的调节方式。磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶（phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphatephosphatase，LHPP）是MDD的危险基因，在应激诱导抑郁样行为的小鼠腹侧海马体的谷氨酸能神经元中发现了LHPP的水平上调。研究者通过敲低腹侧海马体中LHPP增强了小鼠对慢性社会失败应激的抵抗力，并进一步发现LHPP水平的降低通过减少CaMKIIα 和ERK的去磷酸化介导BDNF和PSD95 的表达增加，从而影响树突棘的密度和CA1锥体神经元的兴奋性。而艾司氯胺酮治疗主要通过增加CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95 这一信号通路上CaMKIIα 和ERK 的磷酸化，并增加BDNF 和PSD95的水平，进而显著缓解了LHPP上调诱导的抑郁样行为。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有mTORC1和mTORC2两种不同复合物。已有研究通过对产后抑郁小鼠及其后代的研究发现艾司氯胺酮通过BDNF/AKT/mTOR通路发挥抗抑郁作用。Li等发现氯胺酮（10 mg/kg，腹腔注射）可快速激活mTOR信号，增加治疗后1 h大鼠PFC中关键突触蛋白（如突触蛋白95和GluA2）的表达，使用雷帕霉素（mTORC1选择性抑制剂）可以抑制突触蛋白数量的增加，并且抑制了氯胺酮的抗抑郁作用。

Yang等发现在小鼠脑室内输注雷帕霉素可阻断艾司氯胺酮的抗抑郁作用，但不能阻断R-氯胺酮的抗抑郁作用，提示了氯胺酮抗抑郁机制的复杂性。但临床研究却并不支持雷帕霉素的预处理能阻止氯胺酮介导的抗抑郁作用，反而可以延长氯胺酮介导的MDD患者的持续抗抑郁作用，因此mTOR 对于临床抑郁治疗的作用存疑。

3.5 炎症信号和其他机制

炎症在抑郁症中发挥重要作用，但许多研究都停留在观察炎症指标的变化，如在产后抑郁患者血浆中IL-6和IL-1β的水平已被证明与产后妇女的抑郁评分呈显著正相关，血浆TNF-α水平的升高也与产后情绪低落有关。艾司氯胺酮的抗炎作用也已被观察到，例如艾司氯胺酮的治疗可以减轻抑郁小鼠外周血和PFC 促炎因子（IL-6和TNF-α）的水平。

对稽留流产患者，在诱导时静脉缓慢给艾司氯胺酮（0.3 mg/kg）可以显著降低患者术后7 d和42 d的EPDS评分和术后1 d的血浆TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平。现已表明艾司氯胺酮的抗炎作用有多种途径（如作用于免疫细胞，减低小胶质细胞的活性水平；通过HPA轴间接影响炎症；降低犬尿氨酸/色氨酸的比值等）。最近的一项研究分析了CD38在脂多糖诱导的抑郁样行为中的作用。

CD38的敲除可有效缓解神经炎，改善抑郁样行为，R-氯胺酮治疗通过抑制CD38表达和逆转突触缺陷发挥抗抑郁作用。但研究者并未讨论艾司氯胺酮的作用。除了被广泛认可的中间神经元去抑制假说，特定神经元或脑区和它们之间的投射也是氯胺酮/艾司氯胺酮抗抑郁研究热点之一。

①伏隔核（Nucleusaccumbens，NAc）：在抑郁小鼠NAc 中表达多巴胺受体D1的中型多棘神经元中的cAMP减少。而氯胺酮能升高该神经元中的cAMP，产生快速抗抑郁作用；②“反奖励中心”LHb：研究表明黑质和黑质以及腹侧被盖区之间的功能连接与抑郁评分呈负相关，在输注氯胺酮后该评分升高，因而氯胺酮可能通过去抑制这些多巴胺能区域来缓解抑郁症，在LHb，已揭示了不同浓度氯胺酮被NMDAR捕获从而影响氯胺酮在体内抗抑郁作用的时间的机制；③蓝斑：背外侧隔膜是蓝斑在压力下最具生理相关性的投射，氯胺酮能通过增加该回路中BDNF水平减轻易感小鼠的抑郁样行为。

4. 结语与展望

目前产后抑郁及其严重不良反应发生率逐年上升，不仅给患者及其家庭带来负担，较高的发生率也可能给医疗系统带来负担，探索有效治疗方法十分必要。艾司氯胺酮是经FDA批准的抗抑郁药，其抗抑郁机制主要源于对氯胺酮的研究。

首先，NMDAR拮抗和AMPAR激活是其抗抑郁作用不可或缺的部分，但其中不同亚基的作用仍需进一步阐明；其次，艾司氯胺酮能够增加细胞外单胺的浓度并且可能与相应的受体结合；对于阿片类受体，艾司氯胺酮对μ 和κ受体的亲和力更强。BDNF 的增加可能是上游机制的产物，mTOR也不可或缺。炎症介质的改变更像是整体作用的结果。临床研究的有效性已有初步定论，但不良反应的发生率和减少不良反应的方式应当持续关注。未来应在开展多样的前瞻性、大样本、多中心的随机对照研究，为产后抑郁防治积累更多的临床经验。

来源：李静,冯善武.艾司氯胺酮在产后抑郁的应用及机制研究进展[J].医学研究与战创伤救治,2024,37(09):1003-1008.

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