作者：徐恒，李文远，夏中元，武汉大学人民医院麻醉科

心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)是全球死亡和致残的重要因素，也是造成世界疾病负担的主要原因。数据显示，多数国家在持续数十年内CVD负担均呈上升趋势。CVD的防治方式主要包括预防危险因素、减轻患者临床症状和改善患者生活质量为目标的药物和手术治疗。

近年来随着射频和超声技术的不断发展，通过介入治疗实现的失神经支配作为一种新型补充治疗手段在许多CVD中显示出积极的治疗效果。近年来肾脏失神经支配(renal denervation, RDN)在肾性高血压治疗中的有效性得到验证，但失神经支配作为治疗方式在其他CVD中的有效性和安全性尚待研究。

此外心肌病终末期患者通常需要寻求心脏移植治疗，心脏移植的实施必然伴随着失神经支配的发生，尽管后期移植心脏会出现再神经支配，但在移植后前期失神经支配对移植心脏产生的影响和其发生机制也有待研究。

1. 失神经支配

1.1 失神经支配概述

失神经支配又可称为去神经支配，是由损伤、疾病或者外科手术引起。首先，失神经支配可能是神经损伤的结果。根据Seddon的分类，神经损伤的三种主要类型有神经失用、轴索断裂和神经断裂。其次，失神经支配可能由某些疾病造成。脊髓灰质炎后综合征患者持续经历失神经支配与再神经支配的过程，运动单元的增加在一定范围内代偿失神经支配，失代偿后会出现肌肉萎缩并发肌肉力量的丧失。最后，失神经支配与外科手术有关。

失神经支配应用于去肾交感神经术治疗高血压和作为心脏移植后早期临床后果。常见的失神经支配有失自主神经支配(失交感神经支配和失副交感神经支配)、神经挤压所致肌肉失神经支配以及应用轴索显微外科术、神经根切断术和神经阻滞等。

1.2 心脏失神经支配

完整的心脏由自主神经系统的交感神经和副交感神经纤维支配。大多数交感神经纤维起源于星状神经节并通过左右心脏神经支配心脏。心脏自主神经调节的范围十分广泛，一旦出现失神经支配，将对心脏的自主调节功能产生巨大的影响。心脏失神经支配可导致窦房结的神经输入消失、心脏内外的传出和传入神经信号丢失、心室感觉输入丧失，还可导致突触前神经元摄取机制的丧失和对儿茶酚胺的超敏感性，最终对心肌收缩力、心率、夜间血压等产生影响。

Ziegler等研究发现松果体的交感神经失神经是心脏病患者可能伴随着生理性睡眠-觉醒周期紊乱与下降的褪黑素水平出现的根本原因，经过单细胞和RNA测序等手段将此失神经定位到颈上神经节，该神经节对心脏病的反应是炎症巨噬细胞的积聚、纤维化和松果体神经支配神经元的选择性丧失。

耗竭颈上神经节中的巨噬细胞可阻止与心脏病相关的松果体失神经支配，并恢复生理性褪黑素分泌。这项研究证实失神经支配是心脏病昼夜节律紊乱的机制之一，并提示心脏病可通过交感神经节中器官特异性神经元亚群的空间整合，影响解剖学部位远端的器官。除了对心脏病的影响外，交感神经节作为器官之间的中继站的作用值得对其他疾病实体进行进一步探索。

1.3 RDN

RDN对心血管系统的影响由传入神经和传出神经介导。

在肾盂壁上丰富的传入神经投射到下丘脑室旁核调节交感神经以支配心脏、肾脏和小动脉，传出神经激活诱导肾素分泌、调节钠吸收和肾血管阻力，进而导致血压升高和液体潴留，这一切随着RDN而中断。临床前研究采取10%苯酚包裹双侧肾动脉15 min至双侧肾动脉变白制作小鼠RDN模型。在临床研究中，RDN的方法有射频消融、超声等，通过高能消融肾动脉内膜，从而抑制交感神经而降低血压。研究表明，RDN对高血压、动脉粥样硬化、心律失常、心梗、心脏代谢、心脏病昼夜节律和心肌炎症反应有重要影响。

2. 失神经支配与CVD

2.1 失神经支配与心肌梗死/心肌缺血再灌注损伤

心肌梗死是心力衰竭(心衰)最常见的原因，也是世界范围内死亡的主要原因。跨壁心肌梗死不仅导致心肌细胞死亡，还会损害经过梗死区的交感神经纤维，导致局部交感神经失神经支配。交感神经比心肌细胞更容易受到缺血性损伤，失交感神经支配与室性心律失常和突发性心脏病紧密相关。

为了识别心梗后心肌失交感神经支配，并为心源性猝死的风险提供替代预后的可能标志，Kiss等首次证明了心肌梗死后的心脏失交感神经支配可由远程缺血预适应显著改善，这可能与心脏瘢痕中的基质成分硫酸软骨素蛋白多糖表达和炎症因子的显著减少有关。随后Blake等进一步发现在小鼠模型中的硫酸软骨素蛋白多糖硫酸化缺失可使心脏缺血再灌注后的交感神经再支配延迟。

Li等在6-羟基多巴胺诱导的心失交感神经通过上胸段脊髓中的lncRNA/circRNAs-miRNA-mRNA网络对减轻心肌缺血再灌注损伤发挥了重要作用。失神经支配对心肌缺血再灌注损伤的影响也与炎症相关。Wang等研究发现在伴有心肌梗死/心肌缺血再灌注损伤的大型动物模型中，RDN可以改善氧化应激、神经激素激活、不良的左心室重塑和心肌内炎症。

Huang等在心肌病兔模型中发现RDN可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和炎症细胞因子的活性，从而预防心脏重塑。上述研究结果中失神经支配通过调控炎症通路进而参与心肌缺血再灌注损伤的的具体机制可能是交感神经系统的激活促进了炎症细胞的募集和归巢，尤其是中性粒细胞和巨噬细胞。

研究显示，除心脏外的器官组织失神经支配同样可参与CVD的发展进程。Sun等探讨了RDN对小鼠心肌缺血再灌注损伤后免疫细胞动员的影响，发现了心肌缺血再灌注损伤时交感神经系统活性与炎症反应之间的新联系，并确定RDN是通过保留脾脏免疫细胞动员来对抗心肌缺血再灌注伤害。

RDN预先阻断肾交感传出和传入神经可抑制骨髓细胞的募集和浸润，减轻心肌缺血再灌注损伤小鼠的炎症反应。Liu等在研究腹内侧下丘脑的腹外侧亚核激活在心肌梗死大鼠模型中的作用及其潜在机制中发现，腹内侧下丘脑神经元的激活通过室旁核和颈上神经节增强了心脏交感神经系统的活性。这种激活导致儿茶酚胺水平升高，随后调节肌球蛋白功能并触发抗炎因子的释放，导致心脏预后变差，而颈上神经节失神经支配可有效阻断交感神经的作用，改善心脏预后。

2.2 失神经支配与高血压

目前肾性高血压的主要治疗手段为服用抗高血压药物。由于患者服用药物的依从性不佳以及有些顽固性高血压患者对药物耐受等，基于导管的RDN介入治疗成为新的治疗措施。近十年不少研究围绕RDN的降压有效性、安全性进行临床试验。

一项单盲、多中心、假对照、随机临床试验(SYMPLICITY HTN-3试验)研究单电极射频RDN治疗的长期结果，该试验在美国88个中心招募了535例顽固性高血压患者，6个月随访后，与假手术组相比，RDN组虽然达到主要安全终点，但未报告总体治疗益处；但经过36个月的随访后，报告不仅证明了RDN术后36个月的安全性，而且术后12～36个月，与接受假对照的患者相比，接受RDN的患者血压下降幅度更大，血压控制更好。

6～36个月随访得出的结果有较大差距，这可能归因于受第一代单级消融技术的限制，只有6%的受试者实现了有效的环向失神经支配。基于导管的肾动脉RDN在2014年SYMPLICITY-HTN 3试验结果失败后，经过技术和方法的改进，开展了重要的假手术对照随机试验SPYRAC HTN-ON MED,取得了理想的结果。

目前2023年欧洲高血压学会高血压管理指南为基于导管的肾动脉RDN提供了建议，主要应用于两个领域：(1) 仍未治疗的高血压患者，RDN是一种一线治疗方法；(2) 难以控制或真正具有抵抗力的高血压患者。当高血压合并心房颤动(房颤)时，RDN似乎对高血压的治疗效果更好。

Zeijen等在一项AFFORD研究中对20例患有高血压合并房颤的患者实施射频RDN治疗，使用植入式心脏监测仪检测房颤负荷并进行24 h动态血压检测，经过3年的随访发现，在高血压和症状性房颤患者中，应用RDN降低了血压，但3年随访未发现有显著减轻房颤负荷。

关于RDN如何降低血压以及RDN如何影响动脉功能，有学者认为RDN通过改善内皮功能影响血管功能。但Rommel等指出RDN的作用似乎不受血红蛋白水平的影响，而血红蛋白水平被认为通过内皮机制影响血管功能。同时，Kiuchi等研究在猪模型上将肾动脉和肝总动脉联合失神经作为降低心脏代谢风险的新方法，并评估该方法的可行性和安全性，纳入研究的动物在30～90 d的随访期间健康状况良好，未发现血管有狭窄或异常，血清化学成分无明显变化。交感神经系统的过度激活已被证明是心脏代谢紊乱的关键因素。

2.3 失神经支配与心律失常

近年来许多研究将失神经支配作为一种介入治疗手段用于治疗心律失常，并对其安全性和有效性进行评估。Vassallo等应用高功率短时程消融术联合副交感失神经支配治疗房颤患者，并且以心率增加的程度来判断房颤复发率，在长期随访中发现心率增加较低的患者容易复发，而心率增加较高的患者窦性心律维持率较高。

Zheng等研究发现对犬采取射频消融肺动脉失神经后心率变异性低频成分、血清去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ水平显著降低，并且减轻左侧星状神经节刺激引起的收缩压升高，右心室流出道心室有效不应期缩短，发现右心室流出道室性早搏次数以及左侧星状神经节刺激引起的右心室流出道心动过速发作次数和持续时间显著减少，因此肺动脉失神经支配通过抑制心交感神经活动，改善了左侧星状神经节刺激引起的右心室流出道心室有效不应期缩短和室性心律失常。

然而失神经支配也可通过影响昼夜节律从而增加心律失常的发生率。Prado等发现大鼠颈上神经节切除术后褪黑激素昼夜节律的丧失易导致心律失常，主要是室性心动过速，这是由于传导障碍和复极变化所致。

2.4 失神经支配与心衰

许多研究表明，失神经支配可能参与治疗心衰并改善心功能，减缓心脏重塑。Rommel等发现在射血分数保留型心衰患者中应用RDN可以部分逆转动脉功能的异常，观察到血压和血压变异性的降低，可能机制是RDN干预会破坏肾动脉沿线的传入和传出交感纤维，从而降低交感神经张力。

Pushpakumar等在小鼠心衰模型中发现RDN通过在心衰期间保持内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平和心内膜内皮功能以维持射血分数，RDN干预有助于降低肾交感传入神经-下丘脑-肾交感传出神经回路系统的活性，这可能有助于改善易发生心衰和心脏病死亡患者的左心功能。

Li等在犬心梗后心衰模型中发现RDN可以改善心梗后心衰犬的心功能，降低心肌组织和下丘脑中细胞因子和其他促炎因子的水平，可能影响细胞因子诱导的心衰中枢神经兴奋，随后影响交感神经活动。

Polhemus等介绍了一种改善心梗后细胞治疗的替代方法，首次将心包膜衍生细胞(CDCs)治疗与RDN结合，结果表明，CDCs改善早期收缩功能，而RDN维持晚期功能和防止心脏重塑，当同时给予两种治疗时，左室射血分数维持在比单独使用CDCs或RDN更高的水平，结合这些策略可能在治疗梗死后损伤以减轻心脏重塑和心衰进展方面具有治疗潜力。

Polhemus等在自发性高血压心衰大鼠模型中发现，与对照组相比，接受双侧射频RDN治疗后左心室纤维化程度减少，血管功能改善，说明射频RDN治疗能显著改善对内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张剂的反应性和在严重心衰下的血管顺应性，提高循环中钠尿肽水平，改善心衰下的左心室功能。Krim发现自主神经调控在射血分数降低的心衰患者的治疗在短期内似乎是安全的，但长期安全性和有效性未得到验证。

2.5 失神经支配与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种动脉血管疾病，其特征是内皮下脂质积聚导致的动脉管腔变窄。动脉粥样硬化继发的缺血性心脏病和脑卒中是全球死亡的两个主要原因。动脉受神经支配，尤其是交感神经系统对动脉粥样硬化的形成十分重要。大动脉和毛细血管前小动脉由交感神经支配，交感神经系统的传出活动与血管的整合发生在脑干的延髓，其活动受下丘脑和大脑皮层的调节。

动脉粥样硬化性心血管疾病在肾动脉的表现为肾动脉狭窄。一些研究发现RDN可抑制动脉粥样硬化进展。血压升高会诱导促炎反应，并促进血管重塑以及动脉粥样硬化和末端器官损伤的进展。一项小型临床研究对顽固性高血压患者应用RDN治疗，在12个月后的随访中发现RDN对肾动脉结构没有不良影响，而且RDN后血压的控制和血管内皮功能的改善甚至可能抑制肾动脉粥样硬化的进展。

Li等在高脂饲养的载脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠进行RDN治疗，发现RDN通过降低线粒体单胺氧化酶A的活性，维持线粒体稳态，减少活性氧(ROS)积累和核因子(NF)-κB激活，从而减少内皮细胞中致动脉粥样硬化和促炎分子的表达。其可能机制是RDN对线粒体单胺氧化酶A的作用破坏了线粒体功能障碍和炎症之间的正反馈调节，从而抑制内皮细胞动脉粥样硬化表型的改变和动脉粥样硬化的发展。

Chen等发现在ApoE敲除小鼠中RDN可抑制动脉粥样硬化斑块大小的增加并改善斑块中的炎症，减少了循环中性粒细胞和单核细胞的积累，降低了脾脏中性粒细胞和单核细胞的产生和比例及脾脏交感神经活性，表明RDN可通过限制脾脏免疫细胞的产生来治疗动脉粥样硬化作为一种潜在抗炎治疗措施。有研究发现RDN对动脉粥样硬化的影响可能与高血压无关。Wang等对ApoE缺陷但血压正常小鼠行RDN治疗发现，与假手术组相比，RDN可缓解小鼠的动脉粥样硬化进展，可能与降低的醛固酮水平、单核细胞趋化蛋白-1和氧化应激标志物有关。

然而，一些研究发现RDN可提高动脉粥样硬化的风险。Chen等在ApoE敲除小鼠中行失窦主动脉神经支配诱导动脉压力反射功能障碍促进动脉粥样硬化的发展，同时降低囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)和α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChRs)的表达，并显著增加氧化应激和炎症水平。

Su等发现RDN导致血管平滑肌细胞内膜明显增厚，并显著促进内皮素B受体的产生，显著抑制AMPK/Akt/eNOS信号通路蛋白的表达，降低NO的产生，并增加内皮素-1、内皮素转换酶1、内皮素A受体和内皮素B受体等内皮素系统蛋白的表达，上调NADPH 氧化酶2 (NOX2)和4-羟基壬烯酸(4-HNE)修饰蛋白的表达，增强NF-κB的活化，结果加重小型猪肾动脉内皮分泌功能障碍，内膜增厚，并增加了动脉粥样硬化的风险。Wang等发现RDN显著增加了血管紧张素Ⅱ注射的高血压ApoE缺陷小鼠的基质金属蛋白酶-2表达水平，促进动脉粥样硬化形成。

3. 失神经支配与心脏移植

心脏移植是治疗终末期心脏功能衰竭最有效的方法。心脏移植后的一定时间内会发生一系列的生理变化，包括血流动力学变化、心脏节律变化以及对运动的反应性变化等。心脏移植导致支配心脏的节后神经轴突横断，移植后几天内发生轴突变性，导致心脏去甲肾上腺素储备完全耗尽，移植组织中神经末梢消失，心脏完全失神经支配。

一般在心脏移植后的6～12个月内，心脏处于完全失神经支配的状态，而心脏再神经支配的恢复通常在移植后第2年发生。移植心脏的自主失神经支配导致许多变化，例如静息心率增加、心率变异性降低以及腺苷给药后的过度心动过缓反应。心脏失神经支配和随后交感神经和副交感神经调节的丧失是心血管系统各种生理变化的原因，也限制了患者运动耐受性。

心脏神经支配的恢复可以提高运动能力和生活质量，但即使在心脏移植后几年，神经再支配过程也只是部分恢复。临床研究结果提示，由于移植后供体心脏的副交感神经支配丧失，静息时的心率升高为90～110次/min, 代表了窦房结固有的去极化速率。

在分级运动试验下，心脏移植后心率通常在最初几分钟内不会增加或延迟增加，随后由于交感神经系统失神经支配，心率逐渐增加，峰值略低于正常值(平均约150次/min)。一项研究报告了1例先后接受心脏和肾脏移植并患上难治性高血压的患者，在复合使用六种降压药无效后应用了自体肾动脉RDN治疗，收缩压和舒张压显著下降，说明RDN可成为接受心肾移植患者降压的有效补充治疗方式，可以降低心血管风险。

综上所述，失神经支配在心肌梗死、高血压、心律失常、动脉粥样硬化和心衰等CVD中发挥重要作用，但目前在其他CVD如糖尿病心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病和心肌炎中的研究较少，具有重要的研究意义。失神经支配在各种CVD中不论是作为一种治疗手段还是心脏移植后的临床表现都具有重要的临床价值。

目前研究最热的为RDN对难治性高血压的介入治疗，但是其他类型的失神经支配对于各种CVD的作用机制还尚不清楚，尤其RDN对动脉粥样硬化的影响目前也存在争议，值得进一步探索。失神经支配在心肌缺血再灌注损伤中的作用、在时钟基因昼夜节律中的作用以及在心脏移植中的作用可能成为潜在的研究方向。

来源：徐恒,李文远,夏中元.失神经支配在心血管疾病中的研究进展[J].中国临床研究,2024,37(08):1154-1159.

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