作者：陈熙来，邓宇，广州医科大学附属第一医院

近年来，免疫治疗作为一种全新肿瘤治疗方法出现，以T细胞上的免疫检查点如程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)和细胞毒T细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)或肿瘤细胞的PD-1受体配体(programmed cell death protein 1，PD-L1)为靶标，是肿瘤治疗领域内的又一里程碑式进展，为众多肿瘤患者带来新的希望。

对比传统化疗药物，免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors， ICIs)几乎不引起恶心、骨髓抑制、脱发、呕吐等反应，但ICI不仅加强了肿瘤免疫反应，也加强了正常免疫反应，即被激活的T细胞袭击肿瘤细胞的同时，也会攻击含交叉抗原的正常细胞，从而导致免疫相关不良事件(immune-related adverse events， irAEs)。

全身众多组织器官均可发生irAEs， 包括皮肤、肝、心、肺、神经组织、结肠、甲状腺、肾、肾上腺、胰腺及关节等。肺部irAEs中最常见的不良反应是免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis， CIP) 。虽然CIP患病率在临床研究中不到5%，但在真实世界里可能发生率高达19%，发病严重时往往需要终止治疗，而病情严重时甚至死亡。

CIP症状多样且无特异性，所以易漏诊、误诊，影像学有助于CIP的检出以及分型，因而对CIP患者的及时治疗、防止疾病加重和死亡起到至关重要的作用。本文就CIP的影像学特征及人工智能研究进展作一综述，以期提高对CIP的临床诊治水平。

1.CIP发病时间

不同ICIs引起CIP的发病时间没有差异，CIP通常发生于启动免疫治疗后的前6个月，为2～24个月不等，中位发病时间为2.8个月，即往往好发于行免疫治疗后的前2～4个疗程。ICIs联合治疗的患者发病时间早于单药治疗，中位发病时间分别为2.7个月和4.6个月。但目前并未见有研究探索CIP的发病时间与ICIs剂量的关系。

2.CIP影像学表现与分类

胸部X片通常显示主要受累部位为肺下叶，75%的患者有全部肺叶受累。胸部X片可用于初步筛查CIP，但对于早期的轻度肺炎易漏诊。胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)能较好观察肺部细微变化，对区分其他的炎症类型起到帮助。胸部CT基本病变包括磨玻璃影(76.2%)、实变影(54.8%)、牵拉型支扩(33.3%)，网格影(28.6%)，小叶中心结节(11.9%)，小叶间隔增厚(9.5%)。

目前国际上普遍认可的CIP分类：机化性肺炎型(organizing pneumonia， OP)、非特异性间质性肺炎型(non-specific interstitial pneumonia， NSIP)、过敏性肺炎型(hypersensitivity pneumonitis， HP)、急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤型(acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome， AIP-ARDS)、细支气管炎型、放疗记忆性肺炎(radiation recall pneumonitis， RRP)、肺结节病样肉芽肿性反应型(sarcoidosis like reaction， SLR)、急性嗜酸粒细胞性肺炎型(acute eosinophilic pneumonia， AEP)。

OP型：无论是在ICI单一治疗还是联合治疗中OP型都是最常见的一类，与中度毒性作用相关(CTCAE平均为2级)。OP型的病理学基础为肉芽组织在肺泡管及肺泡内增生，从而构成Masson小体。OP型影像上大部分表现为双肺斑片影，以中下肺最多见，主要分布于支气管和血管周围、胸膜下及周围肺组织。该型较特异的影像学表现为“反晕征”或“环礁征”，即环状、新月状的致密阴影包绕着磨玻璃阴影区称。

此外，OP型还可表现为多分布于支气管血管周围的小结节影(<10 mm)，部分病例呈肿块状，边缘有毛刺，类似于恶性肿瘤。所以该型诊断除了要进一步排除感染如侵袭性曲霉病等，也要与潜在的肿瘤进展鉴别。

NSIP型：NSIP型是CIP中仅次于OP型的炎症表型，与低度毒性作用相关(CTCAE平均为1级)。NSIP表型最常见的表现为以下叶为主、对称性的网格状和磨玻璃样影，多见于胸膜下及肺下叶基底部，实变、牵拉型支扩、肺容积缩小等则相对少见，可鉴别于OP型。NSIP型需与不典型感染及结缔组织病相关性间质性肺炎鉴别。

HP型：HP型是较为罕见的一种类型，与NSIP型较类似。该型与低度毒性作用相关(CTCAE平均为1级)，影像学特征与亚急性过敏性肺炎类似，主要表现小叶中央型磨玻璃结节，分布以上叶为主，也可呈弥漫性分布，可伴空气潴留，而慢性HP表现如牵拉型支扩、肺容积缩小、上叶纤维化相对少见。

AIP-ARDS型：肺的受累程度和临床症状最为严重，且与高度毒性作用相关(CTCAE平均为3级)，与重度肺炎之间存在相关性，其影像学特点是累及大部分肺组织(以下叶常见)的地图样分布的实变或磨玻璃样阴影，严重者甚至可累及全肺，但也可有部分肺小叶不受累。其他表现还有小叶间隔及小叶内间隔增厚，呈“铺路石”样表现。该型表现主要鉴别于肺水肿、重症感染等，以及胰腺炎、休克、败血症、输血反应等肺外原因所致的ARDS。

细支气管炎型：该型很少见。影像表现为小叶中心性结节，常伴有树芽征，邻近支气管壁常有增厚，也可合并局灶性磨玻璃影及实变影。该型应与吸入及感染鉴别，前者多见于肺的下垂部位，气道内可见液体及软组织充填，后者则依据临床病史、实验室检查结果、对适当治疗的反应可资鉴别。也有闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans， BO)的个案报道，影像学肺实质内有边缘锐利的局灶性空气潴留区，于呼气相时更明显。

RRP型：研究发现免疫治疗与放疗相结合会增加CIP的发病率。该型是用药后于原放射野内出现均匀的磨玻璃影或斑片状实变影，病灶与周边正常肺组织之间分界明显。该型机制未清，可能是肺部之前受到照射所导致肺损伤，进而引起炎症因子低水平持续释放，而ICI则促进了炎症因子水平上升。该型应与感染鉴别，鉴别依据包括病变影与原放射野无关，临床病史，实验室检查结果，以及对适当治疗的反应等。

SLR型：多见于伊匹单抗治疗或黑色素瘤的患者，可能的发生机制为T细胞功能上调后的自身免疫反应，导致肉芽肿形成。组织病理学特征为肉芽肿中央以多核巨细胞、非干酪上皮样巨细胞为主，周围散在浸润有淋巴细胞。这些与结节病相同，即非干酪性肉芽肿。SLR的典型CT影像学表现为沿淋巴管周围分布、以上中肺野分布为主的粟粒样结节，并可伴双侧肺门、纵隔淋巴结增大。除了肺部，皮肤较常受累。一般情况下该型患者临床症状不明显、生活质量相对不错，通常无需治疗。

AEP型：近年来，因ICIs治疗诱发的嗜酸性粒细胞性肺炎也逐渐进入临床医生的视野，该型CT影像学表现主要是双肺多发磨玻璃斑片影，可伴实变，有时见小叶间隔增厚、胸腔积液。Hara等首次报道了因接受纳武单抗及伊匹单抗联合治疗而出现AEP的CIP患者，高分辨率CT显示双肺散在的实变影且周围伴磨玻璃影，以及支气管血管束增厚。

虽然绝大多数有嗜酸性粒细胞组织浸润的irAEs对激素治疗有良好疗效，且不会影响ICI治疗的进程，但对激素治疗并不敏感的患者可有不良后果如嗜酸性粒细胞组织浸润所致的肝损伤，故该型也需要引起临床上的重视与思考。因此，临床医生应严密关注ICIs治疗期间影像上新出现的磨玻璃阴影，定期监测外周血嗜酸性粒细胞计数，警惕患者发生嗜酸性肺炎的风险。

Nishino指出在单一治疗和联合治疗之间以及不同肿瘤类型之间的放射学类型没有显著差异。有研究指出部分患者为两种或者两种以上的炎症表型同时存在，同时也存在部分患者无特定表型。

以上的CIP分型方法为目前普遍采用的方法，但王锋等学者认为在影像学特征上以上的方法相对复杂、难以辨别，且就各型的预后、激素疗效来说也尚不明确，故其提出将CIP分为斑片影型、磨玻璃阴影型、网格影型，其中斑片影型包括肺实变型、多发斑片型、散在斑片型。他们认为这种分型方法相对于主流的分类法来说比较简便，临床上方便操作，较适用于临床。

王畅等应用该分型方法进行研究，但样本量较少，这种临床分型的适用性仍需要在更广泛人群中证实。Min等学者认为按CT表现可分为急性、亚急性和慢性3种类型。急性包括临床严重程度截然相反的AIP-ARDS型及AEP型；亚急性包括OP型、HP型；慢性包括NSIP型及潜在的肺纤维化进展。

3.人工智能及放射组学的应用

CIP影像学表现不典型，故其影像学诊断具有挑战性，近年人工智能(artificial intelligence， AI)在医学影像领域中取得了许多重大突破，给CIP的影像诊断带来了新的希望。AI包括机器学习而机器学习分为强化学习、无监督学习、监督学习，最具代表性的是卷积神经网络(convolutional neural network， CNN)。CNN为深度学习(deep learning， DL)下的机器学习模型，以监督学习为主并利用特定卷积核对输入图像逐层卷积运算、量化加权并提取相应特征，通过一定比例的训练集、测试集、验证集进行学习，以LeNet、Alexnet 、VGG、GoogleNet、ResNet、U-Net、YOLO等网络为代表。近年来AI在胸部影像方面开展了较多的研究，包括肺结节评估、肺结核与肺炎检测、弥漫性肺部疾病的量化等。

Wang等在基于12层主干网络(12l-CNN)的PSCNN(patch Shuffle convolutional neural network)网络检出新冠肺炎的研究中，发现该模型包括灵敏度、特异度及精确度等多项诊断效能指标均超过了95%。He等认为常用的U-Net、U-Net++在新冠肺炎的图像处理上仍存在欠分割，从而提出了结合肺叶分割及多任务多实例的协同学习框架M2UNET，该网络弥足了前者不足，可较好地评估新冠肺炎的严重程度。

另一方面相比于单模态图像研究，Ibrahim等发现胸片联合CT的VGG19+CNN能更出色地诊断新冠肺炎，其准确率、特异度及阴性预测值等多数诊断指标均超过98%。此外模型开发除了要准确也要高效，而影像分割便是关键一环，其过程包含找到疑似病灶及剔除假阳性病灶。吴优等运用2D U-Net初筛和 3D MGI-CNN剔除假阳性病灶，同时解决了2D模型空间信息缺少而准确性低的缺点和3D模型学习参数多、对设备性能要求高而影响检测速度等问题，达到兼具检测速度快和准确率高的优点。

尽管AI在CIP领域内研究不多，但基于CIP和新冠肺炎有相似的临床和放射学特征，且两者均可在症状出现之前通过CT发现，故可借鉴新冠肺炎的AI算法来推动CIP的AI研发。Mallio等研究发现基于U-Net的CNN新冠肺炎算法同样适用于CIP的诊断上，其特异度、敏感度分别达到了100%、85.7%，但该算法不能很好的鉴别CIP和新冠肺炎。

总之，CIP的AI算法研发可参考PSCNN、U-Net、M2UNET、胸片联合CT的VGG19+CNN等优秀网络的开发过程，并可将2D及3D模型联合，从而研发出高敏感度、高特异度、高效率的算法模型。

放射组学可从识别勾画的感兴趣区(region of interest， ROI)中提取定量特征或分析整个图像及图像序列。前者常称为“传统”放射组学，即从ROI中提取定量图像特征进行分析，而后者常由深度学习方法(DL)所驱动，即不总是依赖于ROI分割。不同于深度学习，放射组学通常需要相对较少的数据集，因此可能更适合于CIP研究，并且反映的图像属性更易解释。近些年有学者指出放射组学能很好鉴别CIP和放射性肺炎，也有研究探索放射组学与临床及实验室数据之间的关系。

此外，把放射组学特征与临床信息、生物标记物(如KL-6、PD-1/PD-L1、CD8细胞、肿瘤突变负荷等)等生物信息关联将有助于放射组学的泛化而推动其临床应用，比如联合放射组学及RNA测序推断免疫治疗患者的肿瘤内CD8细胞浸润情况及治疗响应，研究发现放射组学标记物与肿瘤细胞周期进程及有丝分裂相关，可提示肿瘤的高增殖性及免疫治疗反应，但尚未见应用于CIP的相关报道。

目前基于AI及放射组学的CIP研究还存在许多问题：一是CIP缺乏特异性且图像数据相对缺乏，容易产生过拟合，标注要求高且AI算法开发难度大，未来需要多中心合作及图像数据标化，以减少噪声及提供可重复性；二是AI输入的图像常为医学图像，其相比于自然图像有所损失，Hosny等认为在未来AI数据采集很大可能会由处理后的医学图像转向未受损的原始数据，Bi等指出AI可能会挖掘到人类视觉无法检测的图像信息，所以无监督学习能充分利用大量未标记数据，可能使AI输出结果更精确，故适用于影像特异性较差的CIP诊断中。但此技术难度较大，且其中图像的可解释性相对较低，而对于人工智能而言提高可解释性是必须重视的挑战之一。现阶段由于放射组学所需数据相对较少，可能比AI更有优势，长期来看基于大数据的AI联合放射组学必将成为未来CIP影像研究的趋势。

尽管ICI已被批准为肿瘤的一线和二线治疗，但仍存在许多问题，其中CIP是常见的免疫相关不良反应。CIP的临床特征缺乏特异性，严重时可致死，因而早期诊断、治疗十分有必要。因此针对CIP的AI算法开发是非常有必要、有希望的。

来源：陈熙来,邓宇.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的影像学研究[J].放射学实践,2024,39(06):820-824.

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