作者：张瑜，刘俊诗，邢艳，新疆医科大学第一附属医院影像中心

随着肥胖和2型糖尿病患病率的上升，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为全世界最常见的慢性肝脏疾病，它可表现为非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎，还可以发展为肝纤维化、肝硬化或肝细胞肝癌。21世纪初，我国NAFLD的患病率仅为23.8%；随着饮食结构及生活方式的改变，2018年NAFLD患病率已达到32.9%，预计2030年NAFLD患者总人数将达到3.14亿。

越来越多的证据表明，NAFLD通过多种病理生理学机制促进冠状动脉粥样硬化(CAS)的发生发展，使NAFLD患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险增加，NAFLD是ASCVD的独立危险因素，ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因。

在全球范围内，25%～40%的NAFLD患者患有ASCVD；中国人群中NAFLD患者中ASCVD的患病率已高达55%。基于此，本文旨在阐明NAFLD促进CAS的潜在的病理生理学机制，并进一步探讨NAFLD与CAS相关CT影像标志物的研究进展，以便发现早期CAS的危险因素，及时给予患者早期干预治疗，从而降低ASCVD发生率和死亡率。

1. NAFLD促进CAS的病理生理学机制

虽然NAFLD促进CAS生成机制尚未完全阐明，但许多研究已经为肝脏和心血管系统之间相互作用的潜在复杂机制提供了可能的解释，其主要因素如胰岛素抵抗（IR）、全身炎症等已被证明可以促进动脉中的内皮细胞损伤、炎症细胞活化、泡沫细胞形成和平滑肌细胞增殖，最终导致CAS的发生发展。通过对NAFLD促进CAS的病理生理学机制的研究，以便进一步了解NAFLD与ASCVD之间的复杂关系，为未来开发确定治疗靶点的新型药物提供指导。

1.1 IR

IR是胰岛素敏感性降低和（或）胰岛素反应性下降的状态，是大多数慢性疾病的主要致病机制，目前被认为是NAFLD发生和发展的最常见危险因素。NAFLD与IR相关的机制被认为是NAFLD时肝脏异常蓄积的甘油二酯可以激活蛋白激酶C和抑制胰岛素受体激酶，从而抑制胰岛素信号传导和诱发IR。

IR常伴随代偿性高胰岛素血症，可以激活碳水化合物应答元件结合蛋白或固醇反应元件结合蛋白1c等转录因子，使新生脂肪生成中涉及的各种脂肪生成酶的表达增加，从而加速游离脂肪酸的合成和储存，一旦脂肪酸酯化甘油成为甘油三酯，甘油三酯就会以脂滴的形式储存在肝脏中，以极低密度脂蛋白的形式分泌到血液中，其残留物迅速穿透动脉壁，诱发内皮细胞功能障碍和炎症单核细胞的摄取，最终导致泡沫细胞的积累，泡沫细胞促进内皮细胞增殖和基质降解，从而促进CAS的发生。

此外，IR还可以诱发葡萄糖代谢失衡和慢性高血糖，持续高血糖和IR会导致一氧化碳产生减少，促使血管内皮细胞间黏附分子的表达增加，刺激巨噬细胞摄取氧化的低密度脂蛋白，诱发氧化应激引起内皮细胞功能障碍、炎症反应及脂肪沉积，从而有利于CAS的进展。

1.2 全身炎症

全身炎症作为大多数代谢综合征的发病机制之一，不但在NAFLD的发生和发展过程中扮演着重要角色，更是与CAS的发生和进展密切相关。肝脏是重要的免疫器官，含有大量的Kupffer细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞群。随着NAFLD的发展，Kupffer细胞吞噬凋亡肝细胞并将白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子分泌到血清中；中性粒细胞作为人体白细胞的重要组成部分，迁移到肝脏并在肝脏中被激活，释放蛋白酶和活性氧，促进炎性因子释放，在NAFLD期间形成炎症的恶性循环，使全身处于低度炎症状态，这些炎症因子可以引起内细胞功能障碍，促进CAS的发生和进展。

近期，一项荟萃分析研究表明，肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-1β和细胞间黏附分子-1水平增加与NAFLD风险增加显著相关，这些炎症因子可作为NAFLD患者的生物学标志物，并有望为NAFLD的病因以及早期诊断和干预提供新的见解。

相关文献报道，炎症标志物与AS-CVD严重程度相关，全身炎症可能在NAFLD纤维化与ASCVD严重程度之间的关联中发挥中介作用。一项多种族动脉粥样硬化研究显示，NAFLD患者的白细胞介素-6水平与亚临床ASCVD的患病率和严重程度独立相关。

亦有研究表明，NAFLD与ASCVD风险增加显著相关，特别是在老年人和C反应蛋白水平升高的人群中。在肝脏中由白细胞介素-6诱导产生的C反应蛋白被认为可以通过增加纤溶酶原激活物抑制剂-1和内皮细胞间黏附分子-1的表达，抑制一氧化氮形成并增加巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取，增强脂质沉积，刺激血管平滑肌细胞增殖，从而促进炎症并加速CAS的发生。

2. NAFLD与CAS影像标志物的相关研究

研究表明，在调整传统心血管危险因素后，NAFLD与CAS独立相关，随着CAS的进展，可以促进ASCVD的发生发展。根据国际心血管CT协会2021年冠状动脉CT血管成像专家共识，将冠状动脉CT血管成像列为非典型或典型心绞痛等有症状患者排查ASCVD的首选检查方法。冠状动脉CT血管成像作为一种无创性评价ASCVD的最常用的影像检查方式，可以准确评估管腔狭窄、量化冠状动脉钙化、识别高危斑块(HRP)、检测动脉周围炎症或对冠状动脉病变进行功能评估，独立预测未来ASCVD事件及其预后，对ASCVD患者临床管理提供一定的指导意义。

2.1 NAFLD与冠状动脉钙化评分

冠状动脉钙化是钙盐在冠状动脉管壁的沉积，是CAS的一种表现，冠状动脉钙化评分（CACS）是通过Agatston算法对冠状动脉钙化进行量化分析的一种评估方法，可以反映冠状动脉斑块的整体情况。研究表明，CACS是ASCVD风险和预后的独立预测因子，CACS越高，ASCVD的发生率越高。CACS按0分、1～100分、101～400分、>400分为极低危、低危、中危和高危ASCVD风险。

相关研究在对10年ASCVD风险评分<7.5%的女性进行冠状动脉钙化筛查中发现，与CACS=0分的女性相比，任何CACS的女性ASCVD发生率都有所增加。一项涉及6814例患者的前瞻性多种族队列研究中发现，无论年龄、性别及种族如何，CACS与ASCVD独立且密切相关，CACS=0分的患者10年ASCVD风险较低，CACS≥100分的患者10年ASCVD年风险至少为7.5%。

有学者认为，NAFLD与CACS存在独立关联，但尚未显示CACS在评估NAFLD患者ASCVD风险方面的作用。一项多种族动脉粥样硬化队列研究发现，在疑似非酒精性肝脂肪变性的患者中，CACS是新发ASCVD事件的独立预测因素。CACS=0分的患者在10年ASCVD风险评分<7.5%的ASCVD事件发生率极低，而在10年ASCVD风险评分>7.5%中事件发生率相对较高。

此外，在临床危险因素的基础上纳入CACS显著提高了预测新发ASCVD事件的能力，其中在10年ASCVD风险评分≤20%中观察到的改善最大。这表明在NAFLD患者中，常规的CACS筛查可能有助于评估未来ASCVD事件的风险。未来我们的研究结果需要在包括所有NAFLD谱系的研究对象中得到证实。

2.2 NAFLD与HRP

HRP是指所有具有破裂倾向、易发生血栓形成和（或）进展迅速的斑块，是急性冠脉综合征的危险因素。HRP又可以称为易损斑块或不稳定斑块，其形态特征包括正性重塑、低衰减斑块、点状钙化与“餐巾环”征。在一项大型、多中心、前瞻性SCOT-HEART研究中发现，HRP的存在会使ASCVD风险增加3倍，其中最有帮助的斑块特征是正性重塑和低衰减斑块，它们也是随后发生急性冠脉综合征事件的潜在罪魁祸首。

研究发现，NAFLD组易损斑块的比例高于非NAFLD组(46.0%vs 26.7%，P<0.001)；NAFLD组有≥2个易损斑块的患者比例高于非NAFLD组(12.9%vs 5.4%，P=0.004)；NAFLD组狭窄≥50%的易损斑块比例高于非NAFLD组(29.0%vs 13.6%，P<0.001)，NAFLD患者是冠状动脉易损斑块的高危人群。

一项纳入182例NAFLD患者的ROMICAT II临床试验亦发现，NAFLD患者的HRP发生率显著高于非NAFLD患者，在调整CAS严重程度及传统心血管危险因素后，NAFLD与HRP显著相关(OR=2.13，95%CI:1.18～3.85)。一项前瞻性研究发现HRP在NAFLD患者中更常见，在多因素回归分析中，NAFLD是HRP的独立危险因素(OR=2.039，95%CI:1.243～3.345)，在5.4年的随访期间，NAFLD患者经历了更多的ASCVD事件。这说明，HRP是NAFLD患者发生ASCVD及ASCVD事件的预测指标，但是这些数据的预后意义应该在更大规模的研究中得到证实。

2.3 NAFLD与冠状动脉周围脂肪衰减

冠状动脉周围脂肪组织（PCAT）是指心外膜脂肪组织中围绕冠状动脉的部分，与冠状动脉共处相同的微环境，作为一种代谢活跃的内分泌器官，通过旁分泌及滋养血管分泌机制形成促炎信号来影响CAS的发展进程，在ASCVD的发病机制中起着至关重要的影响作用。为了能够准确地检测血管周围炎症，有学者提出一种新的影像学标志物—PCAT衰减指数，通过PCAT衰减的梯度来检测PCAT的表型变化，从而能够使用常规冠状动脉CT血管成像及早发现冠状动脉炎症，也是检测发生ASCVD事件强有力的预测因子。

在CRISP-CT研究中发现，PCAT衰减指数与全因死亡率和心脏死亡率密切相关，PCAT高衰减是心脏死亡率增加的重要危险因素，可以用于对心血管危险分层的评估。有学者认为，NAFLD患者的PCAT衰减明显高于非NAFLD患者，在调整传统心血管危险因素、HRP特征后，NAFLD与PCAT高衰减独立相关。该结果也在一项疑似ASCVD患者的研究中得到了证实。

一项前瞻性研究显示，LAD-PCAT高衰减是NAFLD的独立危险因素(HR=3.321，95%CI:1.277～8.635，P=0.01)，在4.9年的随访期间，LAD-PCAT高衰减的NAFLD患者经历了更多的ASCVD事件，这说明LAD-PCAT衰减可以预测NAFLD患者ASCVD风险的发生。有研究发现，PCAT衰减作为一个动态指标，可以评价银屑病患者的生物疗效，表明降低PCAT衰减的治疗可能潜在地预防NAFLD患者的ASCVD事件，但未来仍需要进一步的研究来评估PCAT衰减是否有助于确定NAFLD患者将受益于积极的预防治疗。

3. 总结与展望

近年来，随着NAFLD促进CAS的多种机制如IR、全身炎症被阐明。越来越多的研究表明，NAFLD可能是ASCVD的一个新兴危险因素。随着NAFLD全球患病率的增加，引发了人们对其及ASCVD的发生和预后的更多关注。最近的心血管和肝脏疾病指南建议对NAFLD患者未来发生ASCVD的风险进行分层，并控制其相关的危险因素，从而减少ASCVD及其他相关并发症的发生。

目前大量研究表明，CACS、HRP及PCAT衰减可作为CAS影像标志物来预测NAFLD患者未来发生ASCVD的风险，及时对患者给予早期干预治疗，以大幅度减轻全球ASCVD的发生率、死亡率，阻止肝病进展和减少肝病相关并发症。未来，我们希望NAFLD新药开发的临床试验应该同时评估该药对减低ASCVD风险的潜在益处，以便尽早批准可以兼顾防治NAFLD进展和减少ASCVD风险发生的新型药物，从而使个体化的风险预测和治疗在NAFLD患者的管理中成为现实。

来源：张瑜,刘俊诗,邢艳.非酒精性脂肪肝病与冠状动脉粥样硬化相关CT影像标志物的研究进展[J].分子影像学杂志,2024,47(05):548-552.

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