作者：马芳，周培岚，苏瑞斌，军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所
阿片类药物是临床上常见的镇痛药物，广泛应用于术后镇痛、
瘙痒和疼痛是机体两种截然不同的主观感觉，有着不同的行为学表现，痒觉表现为一种激发搔抓欲望和抓挠的反应，而
对于阿片类药物介导的镇痛与瘙痒存在多种科学假说，不论是疼痛与瘙痒重叠的强度假说，还是瘙痒独立于疼痛的特异性假说，都无法解释阿片类药物诱导瘙痒的所有实例。2007年，Sun等在Nature上发表了1项突破性的研究结果，脊髓背角存在一种瘙痒特异性受体——
新近的1项研究利用单纯疱疹病毒顺行跨多级突触示踪技术，探究传递痛觉和痒觉的大脑神经网络，揭示二者的上行传导通路有明显差异，并证明躯体运动系统和情感运动系统在两个网络中的参与情况不同。
另一项研究也证明，痛觉和痒觉分别由内侧前额叶皮层亚区前边缘皮层(prelimbiccortex，PL)区两群不同的神经元编码和处理。疼痛激活的PL神经元更多地支配背内侧丘脑，而瘙痒激活的PL神经元更倾向于支配基底外侧杏仁核。这为理解大脑中的痛痒觉信息处理构建了新的理论框架，也为疼痛或瘙痒异常相关的疾病治疗提供了新思路。
痒觉信息由外周感觉纤维传递到脊髓，在到达脊髓投射神经元之前，信息由局部中间神经元处理。然后，脊髓投射神经元通过上行路径将瘙痒信号整合发送到大脑，诱发产生躯体的抓挠行为。这种瘙痒感觉的进一步处理发生在多个大脑区域和回路，但阿片类药物诱导的瘙痒具体机制仍不明确。
复杂的瘙痒机制可能与中枢和外周神经系统中不同种类的瘙痒感受器、神经递质或调质，以及瘙痒传播中涉及的重要神经回路有关。有研究表明，以吗啡为代表的阿片类镇痛药主要通过μ、κ和δ阿片受体，间接作用于GRPR而引发瘙痒。此外，阿片类药物诱导的瘙痒还涉及其他中枢及外周瘙痒信号分子，包括瘙痒相关神经肽神经介素B(neuromedinB，NMB)、神经肽Y(neuropeptideY，NPY)等。其他如瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)离子通道家族、N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatere-ceptor，NMDAR)、β-arrestins信号通路等，也可以不同程度调节阿片类诱导瘙痒。
1. 阿片类药物致瘙痒的主要机制
1.1 传统瘙痒神经传导通路
瘙痒种类众多且机制复杂，痒觉刺激由皮肤接收后，触发表皮和真皮-表皮交界处的初级神经元，并通过瘙痒选择性微小的无髓鞘C纤维传递。根据这些纤维对组胺的敏感性不同，瘙痒分为组胺能和非组胺能瘙痒。两类无髓鞘C纤维与次级神经元形成突触，瘙痒信号通过脊髓中的NMB阳性(NMBR+)和GRPR+中间神经元的投射，最后传导到大脑中的多个区域，形成瘙痒感，进而作出抓挠反应。
另外，T细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞和神经细胞之间的复杂相互作用，包括细胞因子、蛋白酶和神经肽的释放增加，都会导致瘙痒加剧。
阿片类药物诱导的瘙痒属于非组胺能瘙痒。脊髓中的胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)是诱导非组胺能瘙痒的特异性神经肽，对阿片类药物诱导的瘙痒至关重要。研究发现，GRPR特异性敲除(GrprKO)小鼠非组胺能瘙痒行为明显减少，但不影响组胺诱导的瘙痒行为。
在使用靶向毒素皂草素消融脊髓中GRPR+神经元时，会导致受体介导的皂草素内化和随后的细胞死亡，导致GRP和阿片类药物吗啡诱导的瘙痒几乎完全消失。这些结果说明，GRP-GRPR信号在阿片类药物诱导的瘙痒发生过程中起到非常重要的作用。外周瘙痒信息的传递，一定程度上是通过初级感觉神经元的GRP释放，激活脊髓中的GRPR+神经元而实现，而痛觉的传导很大程度不依赖于GRPR+神经元。
1.2 阿片类受体致瘙痒的分子机制
阿片受体广泛分布于脊髓背角浅层，在神经系统内主要通过4种阿片受体发挥镇痛作用，包括μ阿片受体(μ-opioid receptor，MOR)、κ阿片受体(κ-opioid receptor，KOR)、δ阿片受体(δ-opioid receptor，DOR)，以及伤害感受素阿片肽受体(nociceptin opioid peptide receptor，NOR)。目前的研究证明，吗啡诱导瘙痒主要与MOR相关，而KOR、DOR发挥抑制瘙痒的作用。此外，阿片受体部分激动剂对瘙痒的作用也成为近年的研究热点。
研究发现，鞘内吗啡给药后，剂量依赖性引起野生型(wildtype，WT)小鼠的抓挠行为，MOR选择性拮抗剂CTOP预处理后，抓挠行为则被抑制。并且吗啡诱导的瘙痒在抑制性中间神经元(Vgat+)特定Oprm1缺失的小鼠中完全消除，表明吗啡诱导的瘙痒反应是由抑制性中间神经元中的MOR介导的。MOR包括MOR1和MOR1D两种亚型，MOR1主要介导镇痛作用，MOR1D主要介导瘙痒作用。
MOR1D与GRPR在脊髓背侧大量重叠，阿片类药物作用于MOR1D后，MOR1D特异性C末端能够串扰GRPR，形成MOR1D-GRPR异源二聚体，从而激活下游PLC/IP3/Ca2+通路，诱导瘙痒。据报道，NPY是调节机械瘙痒和组胺能瘙痒的必要成分。Oprm1与NPY在Vgat+神经元有共表达，NPY1受体与GRPR在脊髓背角神经元中也有高度共表达，鞘内注射NPY可以有效抑制吗啡引起的瘙痒。
吗啡还可能直接作用于NPY+或强啡肽阳性(dynorphin+，Dyn+)抑制性中间神经元上表达的MORs，使GRPR+兴奋性中间神经元去抑制。提示阿片类药物引起的瘙痒可能是GRPR+兴奋性神经元脱抑制的结果。
除MOR之外，KOR对瘙痒也有重要作用。研究发现，WT小鼠单独使用KOR拮抗剂NorBNI等，可以引起明显的瘙痒反应，并且鞘内注射KOR激动剂会抑制MOR介导的瘙痒反应。蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)广泛分布于多种组织、器官和细胞，静止细胞中PKC主要存在于胞质中，当细胞受到刺激后，PKC以Ca2+依赖的形式从胞质移位到细胞膜上，一般将PKC的转位作为PKC激活的标志。
体内和体外研究表明，在KOR和GRPR共表达的细胞，KOR激活导致非Ca2+依赖的PKCδ从细胞质转运到细胞膜，使GRPR磷酸化并抑制其活性，进而抑制瘙痒，而并非激活抑制性神经回路发挥作用。
尽管MOR和KOR对调节瘙痒有明确的作用，但DOR对瘙痒的调节研究相对较少。最近的研究发现，鞘内使用DOR激动剂可抑制化学性瘙痒，并且鞘内使用DOR拮抗剂KOR的神经元在致痒剂诱发瘙痒后，Fos明显激活。基于此，Smith等提出两种DOR和KOR通过抑制性神经元参与瘙痒的模型。
一为“平行通路”模型：NPY+ 神经元向DOR+神经元释放脑啡肽NPY，Dyn+神经元向KOR+神经元释放Dyn，这种平行模型可以解释NPY和Dyn在机械瘙痒和化学瘙痒中的不同作用。另一模型为“收敛路径”：表达NPY和Dyn的细胞均位于共同表达DOR和KOR的1个共同神经元的上游，DOR和KOR可能同时发挥作用。这些结果揭示了DOR和KOR对于瘙痒具有双向调节作用。
阿片受体部分激动剂能够明显抑制吗啡诱导的瘙痒，具体机制尚不完全清楚。纳呋拉啡具有激动KOR和拮抗MOR的作用，可以明显减轻吗啡引起的非人类灵长类动物瘙痒。Dyn+是一种瘙痒抑制相关的神经元，Oprk1+神经元位于Pdyn+神经元下游，因此，纳呋拉啡诱导的瘙痒抑制可能与Pdyn+向Oprk1+神经元释放Dyn有关。
最近发现，纳呋拉啡的类似化合物纳布啡作用于受体后，明显减弱吗啡诱导的抓伤行为，同时降低PKCβ表达、p38磷酸化及脊髓背角小胶质细胞的激活，但是PKCδ和KOR表达升高。在脊髓中，沉默PKCβ也会减轻吗啡诱发的瘙痒和小胶质细胞的激活。然而，PKCδ的下调却逆转了纳布啡对吗啡诱发的瘙痒和小胶质细胞激活的抑制作用，这表明PKCδ对于纳布啡的止痒作用是不可或缺的。这些结果证明，非G蛋白通路也参与了阿片类药物诱导的瘙痒。
动物和细胞水平的结果表明，吗啡通过MOR1D-GRPR信号通路诱发瘙痒，KOR、DOR激动剂能够抑制瘙痒，具有相反作用，阿片受体部分激动剂可以不同程度减轻吗啡诱导的瘙痒。阿片受体不同亚型对瘙痒的影响为治疗瘙痒提供了新靶点，但阿片受体下游与瘙痒相关的信号分子及其具体作用机制，仍需进一步探究。
2. 其他神经肽、受体及信号通路对阿片类药物诱导瘙痒的调节作用
2.1 其他神经肽
以吗啡为代表的阿片类药物主要通过作用于MOR1D后，MOR1D与GRPR形成二聚体，进一步诱导下游的信号分子改变，引起瘙痒。影响GRPR的功能，会间接影响阿片类药物介导的瘙痒。因此，除GRPR的内源性配体GRP外，其他神经肽的作用也不容忽视。NMB是Bombe-sin肽类家族中除GRP的第2个成员，NMB及其受体NMBR也参与瘙痒传播。另外，B型利钠肽(B-typenatriuretic peptide，BNP)、NPY及神经激肽1(neurokinin 1，NK-1)也会不同程度激活GRPR，进而影响阿片类介导的瘙痒。
早期的研究已经为GRP和NMB在瘙痒中的功能积累了大量证据。NMBR在脊髓背角浅层神经元中表达，与GRPR重叠率达8%。与WT小鼠相比，在NMBR-KO的小鼠中，组胺能和非组胺能瘙痒都没有明显变化，而GRPR-KO小鼠中组胺能瘙痒虽然无明显改变，但非组胺能瘙痒明显降低。当NMBR/GRPR双敲除时，组胺能瘙痒明显减弱，说明NMBR和GRPR在组胺能诱发的瘙痒信号传导过程中相互弥补。
进一步研究发现，NMB可能诱导NMBR神经元释放动作电位依赖性
BNP是在背根神经节神经元表达的抑制性神经肽，下调BNP可明显减弱组胺能和非组胺能瘙痒。BNP可以与NMB共同释放，BNP与脊髓中的钠肽受体C(natriuretic peptide receptorC，NPRC)结合，通过NPRC-NMBR串扰，促进NMB介导的组胺能瘙痒。免疫组化结果显示，约35%的GRPR神经元表达NPY1R，NPY1R激动剂作用于NPY1R后，可能通过抑制GRPR神经元而影响瘙痒反应。
Sheahan等发现，脊髓中间神经元的神经激肽受体(neurokinin 1 receptor，NK1R)激活后，也可明显增加小鼠的瘙痒行为，这些神经元就包含位于脊髓背角浅层的兴奋性GRPR神经元，NK1R拮抗剂给药后则会抑制这种瘙痒行为。这些证据表明，中枢神经轴内的瘙痒机制复杂，多种神经肽参与GRPR介导的瘙痒，进而影响鞘内阿片类药物诱导的瘙痒。
2.2 5-HT受体
5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼、
同样，钙成像结果显示，DPAT和GRP联合用药明显增强了GRP诱导的Ca2+瞬态和GRPR+神经元的动作电位放电。在慢性瘙痒中，5-HT1A受体阻断会明显减弱抓挠行为，激活该受体会导致持久的瘙痒反应。说明5-HT1A受体是GRP依赖性抓挠行为的关键受体。5-HT2A受体拮抗剂能够明显降低内源性鞘脂葡糖鞘氨醇(glucosylsphingosine，GS)诱发的瘙痒行为，用PLC抑制剂U73122也可明显抑制GS诱导的瘙痒反应，提示GS可能是通过5-HT2A受体激活PLC通路发挥致痒作用。
在神经环路层面的研究发现，急性瘙痒过程中，前岛叶皮层(anterior insular cortex，AIC)和后岛叶皮层(posterior insular cortex，PIC)的神经元都被激活。化学遗传学实验表明，非选择性抑制AIC整体神经元或选择性抑制AIC中
此外，AIC谷氨酰胺能神经元的抑制，严重阻断了瘙痒相关的条件位置厌恶行为，抑制投射到PL的AIC谷氨酰胺能神经元明显抑制了5-HT诱发的抓挠，表明AIC至少部分通过厌恶情绪调节，参与5-HT引起的瘙痒。以上研究表明，5-HT受体对GRPR或阿片受体介导的瘙痒有直接或间接的影响，与瘙痒关系密切，5-HT受体参与瘙痒的神经环路机制可能成为未来重点研究的方向。
2.3 TRP通道
TRP通道已被证明参与多种急性和慢性瘙痒的产生和传导。瞬时受体电位
用Trpv1基因功能获得性突变的小鼠模型发现，TRPV1的磷酸化水平降低和膜定位降低后，小鼠的疼痛和组胺依赖性瘙痒明显受损。除TRPV1外，感觉神经元中瞬时受体电位通道A1(transient receptor potential ankyrin 1，TR-PA1)表达较高。抑制TRPV1和TRPA1会导致小鼠背根神经节神经元中Ca2+内流减少，影响瘙痒。
除了关注较为广泛的TRPV1和TRPA1，TRPV4也参与瘙痒的形成。上文所述的内源性鞘脂GS可以通过5-HT2A受体诱导瘙痒，而实验证明TRPV4同样也是GS诱导抓挠的关键靶点。在Trpv4KO小鼠中注射GS，小鼠瘙痒行为明显减弱。另外，在TRPV3基因突变(Trpv3G573S)小鼠模型中发现，各类瘙痒行为几乎消失，其他如急性机械性疼痛、冷觉等也被明显抑制。提示TRPV3在瘙痒方面和其他躯体感觉方面，具有明显的药理学潜力。以上研究说明TRP通道参与调控瘙痒，为探究瘙痒机制及止痒方案提供了新思路。
2.4 NMDAR
NMDAR是关键的谷氨酸离子型受体之一，可激活多种细胞内信号分子，对疼痛的发生与维持有重要作用。研究发现，NMDAR不仅参与痛觉的发生，同样可以作用于GRP-GRPR上游，参与致痒机制。NMDAR拮抗剂能明显降低氯喹诱导的小鼠搔抓行为，且皮肤中的NMDA/NO通路通过cGMP调节氯喹诱导的抓挠行为。这提示NMDAR与瘙痒机制关系密切。近期研究发现，NMDAR可能在神经轴性阿片诱导的瘙痒中发挥重要作用，与吗啡单药相比，小鼠鞘内联合注射吗啡和NMDA能引起强烈的瘙痒反应。
NMDAR拮抗剂氯胺酮、异丙地尔均能明显减少吗啡所诱导的瘙痒反应，两种拮抗剂均能够抑制吗啡引起的脊髓ERK1/2磷酸化。另外，MEK1/2抑制剂U0I26也会降低吗啡诱导的瘙痒反应。NMDAR激活后，可能通过ERK1/2磷酸化调节吗啡诱导的瘙痒，阻断NMDAR对氯喹和阿片类药物诱发的瘙痒都有明显的抑制，NMDAR可能成为瘙痒治疗的一个新靶点。
2.5 β-arrestins通路
阿片类药物作用于阿片受体后，除经典的G蛋白依赖的信号通路外，β-arrestins信号通路也发挥重要作用。配体作用于受体后，受体被激酶磷酸化，招募β-arrestins上膜，触发受体内吞，β-arrestins可以激活多种细胞内信号转导途径，与阿片类药物耐受及呼吸抑制等副作用相关。上文提到KOR拮抗剂NorBNI和5′-胍基萘啶多(5′-GNTI)可诱导小鼠的急性瘙痒，在KOR-KO小鼠这种作用明显减弱或缺失。
与WT小鼠相比，KOR拮抗剂作用于β-ar-restin2敲除(βarr2-KO)小鼠后，诱导瘙痒的作用明显减弱，但氯喹诱导的瘙痒在βarr2-KO小鼠与WT小鼠没有明显差异，这表明KOR拮抗剂诱导的瘙痒作用依赖KOR-β-arres-tin2通路。相反，KOR激动剂U-50488在WT小鼠和βarr2-KO小鼠都能减弱瘙痒反应，说明KOR激动剂抑制瘙痒可能不依赖β-arrestin2通路。这些证据提示，β-arrestins通路的激活与阿片类药物所诱导的瘙痒密切相关，KOR激活与抑制对瘙痒影响的受体后通路有所不同，但具体机制有待深入研究。
3. 阿片类药物诱导的瘙痒治疗策略
皮肤瘙痒是一个困扰人类很久的临床难题，传统抗组胺药物主要通过其镇静作用，缓解鞘内吗啡所致的中枢性瘙痒，副作用多且效果不佳。近年来，中枢性瘙痒机制结合相关药物临床试验的研究，已发现多种药物可缓解椎管内吗啡给药所致的瘙痒及其他因素诱发的瘙痒，如阿片受体拮抗剂及部分受体激动剂、5-HT受体拮抗剂、NMDAR拮抗剂等。
另外一些药物，如
4. 小结
瘙痒作为阿片类药物的一个显著副作用，明显降低了患者使用阿片类药物治疗的意愿和满意度。以吗啡为代表的阿片类药物诱导瘙痒的机制与MOR-GRPR二聚体的激活密切相关，KOR与DOR可能通过激活PKCδ，抑制GRPR的功能而降低瘙痒，而其中具体的分子机制尚不清楚，在未来，这些问题可能会有新的解释。阿片受体部分激动剂已在临床展现其对瘙痒优越的治疗效果，因此，基于阿片受体激动剂、混合激动剂抑制剂的研究与开发，可能是未来研究比较有意义的一个方向。
其他的神经肽、受体对阿片类诱导瘙痒的神经调节机制和痒觉信息在高级中枢的发生机制，也愈发受到重视。随着痒觉中枢神经环路的探究，瘙痒相关的感觉和情绪行为，如瘙痒引发的抑郁、焦虑、睡眠问题，也受到了广泛的关注。阿片类药物诱导的瘙痒与对疼痛的影响分离，瘙痒信息是如何通过投射神经元传递到大脑，目前尚未完全解析，阿片类药物介导的瘙痒分子、神经生物学机制仍有许多未知的谜团。因此，阿片类药物介导的瘙痒机制和临床治疗，仍是一个需要深入和长期探究的难题。
来源：马芳,周培岚,苏瑞斌.阿片类药物诱导瘙痒的机制研究进展[J].中国药理学通报,2025,41(01):29-34.
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