作者：王倩，李芷凡，徐俊霞，雷军强，兰州大学第一医院；王如霞，甘肃中医药大学附属医院

肝细胞癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，患者确诊时往往已属中晚期且治疗效果差。早期诊断和及时干预对改善预后至关重要。肝癌的组织病理学亚型与不同的临床特征及预后密切相关。2019年WHO已经提出了几种主要的肝细胞癌亚型，如脂肪性肝炎亚型、硬化型和纤维板层亚型，然而，由于所占比例较低或预后价值不明确使临床应用受到限制。其中，粗粱-团块亚型(MTM-HCC)已被证明与侵袭性的组织学特征密切相关，包括微血管和/或大血管侵犯、卫星结节等，预后不良。因此，术前准确识别这种侵袭性亚型有望为个体化治疗和预后预测带来希望。

目前，肝细胞癌的分型主要依赖病理组织学检查，但其具有侵入性且不能代表肿瘤全貌。影像学检查作为非侵入性方法在肝细胞癌的诊断中起着重要作用，特别是MRI具有较高的敏感度和特异度。本文就近年来MRI在MTM-HCC诊断中取得的进展予以综述。

1. MTM-HCC的临床-病理特点

2019年WHO第五版消化系统肿瘤分类将大约35%的肝细胞癌根据组织病理学结构模式和关键分子特征分为8种特殊类型，其中，MTM-HCC为新提出的一种亚型，约占所有HCC病例的10%～38.2%。MTM-HCC亚型定义为镜下小梁>6个细胞厚度的组织学类型且范围超过肿瘤的50%。MTM-HCC与高血清甲胎蛋白水平、慢性乙型肝炎以及较高的Edmonson-Steiner分级相关，大血管和/或微血管侵犯及卫星结节常见，因此，侵袭性是MTM-HCC的关键特征之一。

研究表明，MTM-HCC亚型是手术切除或射频消融后患者早期和整体复发的独立预测因子。即使根据肿瘤大小、巴塞罗那临床肝癌分期、卫星结节和血管侵犯对患者进行分层，其预后价值仍然存在。基因表达谱表明，MTM-HCC具有高度活化的血管生成微环境的特征，血管生成素2(ANGPT2)、血管内皮生长因子A(VEGFA)和内皮特异性分子1(ESM1)均过表达，而ANGPT2与VEGFA协同作用可促进新生血管生成和内皮萌发。

在遗传水平上，MTM-HCC通常与TP53、ATM突变及FGF19扩增相关。基因表达实验显示，TP53突变与细胞增殖、上皮向间充质转化和血管生成激活有关。此外，MTM-HCC与G3转录亚组有很强的联系，而G3转录亚组以高细胞增殖和染色体不稳定为特点。

2. MTM-HCC的MRI征象

钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA) 为肝细胞特异性MRI对比剂，采用增强Gd-EOB-DTPA可以提高对肝脏良恶性病灶诊断和鉴别的敏感度及特异度。为了提高肝细胞癌影像诊断的标准化和一致性，美国放射学院引入了肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)，该系统在识别不同亚型的HCC方面发挥着重要作用。近年来，多项研究评估了与MTM-HCC相关的MRI征象。

Mule等报道瘤内大片坏死(定义为肿瘤最大横截面直径至少20%的坏死)是MTM-HCC的独立预测因素，对MTM-HCC诊断的特异度为93%。Chen等分析37例MTM-HCC与104例非MTM-HCC，研究发现肿瘤坏死或严重缺血诊断MTM-HCC的敏感度和特异度分别为86%、66%，并在此基础上合并低肿瘤/肝脏ADC比值(≤1.05)及高血小板计数(≥163.5×103/μl)形成了MTM-HCC的预测模型，该模型的平均AUC值、敏感度、特异度分别为0.81、57%、92%，显示出较高的准确率和特异度。在Cannella等的研究中，21%的MTM-HCC在MRI上可见坏死或严重缺血。

MTM-HCC的以下组织病理学特征可以解释这一征象：(1)随着肿瘤的增大，其与供应血管的距离增加，并且由于肿瘤细胞增殖而使细胞密度增加，造成缺氧；(2)新血管生成和缺氧导致快速生长的肝细胞癌显著坏死；(3)弹性蛋白变性和Ⅳ型胶原降解引起的血管功能障碍可能是肿瘤内出血与MTM-HCC亚型相关的潜在解释，MTM-HCC亚型可能导致血管僵硬和脆弱，并容易破裂。

肿瘤内坏死不是常见的HCC侵袭性特征，其更常见于肝内胆管癌或转移性肝癌，因此被认为是非HCC恶性肿瘤的LR-M特征。虽然这一影像表现不是肝细胞癌的典型征象，但可以作为诊断MTM-HCC的线索。Rhee等研究发现，在肝细胞癌中肿瘤坏死与动脉期边缘高强化有关，有动脉期边缘高强化的肝细胞癌表达较高水平的碳酸酐酶Ⅸ和上皮细胞粘附分子，这两种分子分别是缺氧和干细胞相关的标志物。而Zhu等的研究结果显示，瘤内大片坏死并非诊断MTM-HCC的独立危险因素。这可能是由于之前研究中对肿瘤坏死的定义不一致，亦或是病例数量以及HCC大小的差异。

瘤内脂肪变性定义为与同相位T1WI信号强度相比，反相位瘤内局部信号降低。李晓明等通过多因素分析结果显示，除瘤内缺血或坏死外，瘤内脂肪变性也是诊断MTM-HCC的独立影响因素，两者联合诊断MTM-HCC的ROC曲线下面积、灵敏度、特异度分别为0.799、73.7%、76.8%，效果更佳。

Zhu等研究表明瘤内脂肪变性(OR=9.963，P=0.014)与MTM-HCC亚型独立相关，一些学者推测，这可能是由于肿瘤缺氧所致，瘤内脂肪变性的另一个假说是由肝细胞的克隆性增殖引起的脂肪生成失调。Mule等分析26例MTM-HCC和126例非MTM-HCC发现，23%MTM-HCC与22%非MTM-HCC存在瘤内脂肪变性，两者间差异无统计学意义。因此，瘤内脂肪变性诊断MTM-HCC的价值尚存较大争议。

在最近的一项多中心研究中，Rhee等基于EOB-MRI识别MTM-HCC，结果显示动脉期乏血供成分有助于区分MTM-HCC和其他亚型的HCC。这项研究制定了2个诊断标准，MRI标准-1：>20%的乏血供成分；MRI标准-2：>50%的乏血供成分和2个或更多的辅助征象(瘤内动脉、动脉期瘤周强化和不光滑肿瘤边缘)。

MRI标准-1具有较高的敏感度和阴性预测值，而MRI标准-2具有中等的敏感度和较高的特异度，并且是一个较差的预后指标。这可能是由于，MTM-HCC与肿瘤包绕血管细胞巢(vessels encapsulating tumor clusters， VETC)这种微血管模式有关，具有VETC模式的肝细胞癌表现出低微血管密度和频繁的肿瘤坏死，低微血管密度与MRI上的动脉增强高度相关。

据报道，VETC的存在预示着更高的转移和复发率，是索菲拉尼在肝细胞癌获益的预测因子。然而，评分后，动脉期边缘高强化低血管成分被分成11种不同的模式，这在临床实践中具有挑战性，可能会影响观察者之间的一致性，特别是对经验较少的观察者。

此外，也有研究通过结合临床指标以期提高预测MTM-HCC的效能。Liang等分析39例MTM-HCC与54例非MTM-HCC，并根据MRI表现建立4种Logistic回归模型，包括模型A(强化包膜、瘤内出血和腹腔积液)、模型B(强化包膜和腹腔积液)、模型C(瘤内出血和腹腔积液)和模型D(瘤内出血和强化包膜)，结果显示无强化包膜(OR=0.102，P=0.010)、瘤内无出血(OR=0.073，P=0.030)和腹腔积液(OR=55.677，P=0.028)是MTM-HCC的独立危险因素；模型A的敏感度、特异度和AUC值分别为35.90%、94.44%和0.731，其AUC值与模型D相当(0.731vs 0.699，P=0.333)，但比模型B(0.731vs 0.644，P=0.048)和模型C(0.731vs 0.650，P=0.005)高，提示基于EOB-MRI的模型有望成为无创预测MTM-HCC的有效方法，并可辅助临床医师进行治疗前的决策。

3. 影像组学对MTM-HCC的探索

肝脏MRI正在从定性模式转变为定量模式，在定量成像技术中，纹理分析和影像组学是广泛研究的焦点。纹理分析是一种基于感兴趣区域的客观图像处理方法，可以在不受观察者主观判断限制的情况下评估灰度图像特征。影像组学通过从图像中高通量提取成像特征，并将其转换为可挖掘的高维数据，以解决传统形态学成像的不足。结合传统定性MRI征象和临床指标，该方法可以帮助识别生物标志物，以构建预测模型，从而优化定性方法。目前，影像组学已被应用于肝细胞癌的鉴别诊断、疗效评估和预后预测。

基于影像组学预测肝细胞癌亚型的研究鲜有，Zhu等通过纹理分析显示，结合放射组学评分(OR=7.794，P<0.001)和瘤内脂肪变性(OR=9.963，P=0.014)的预测模型的AUC为0.813，具有较高的特异度(84%)和较为满意的敏感度(68%)，表明影像组学对鉴别MTM-HCC和非MTM-HCC有良好的预测价值，有助于临床医师治疗决策。

4. 总结与展望

近年来MRI对MTM-HCC的诊断取得了初步进展，但在MTM-HCC亚型的评估正式融入临床实践之前，仍存在一定的局限性：(1)MTM-HCC通常表现为非典型的HCC影像特征，且预测MTM-HCC的最佳影像标志物尚未达成共识，因此，具有此类影像征象的HCC可能需要病理活检；(2)目前的研究多为单中心、小样本研究，可能存在选择偏倚，故结果的外推性不高；(3)虽然图像质量在逐步提高，但医师阅片的主观性较强，准确性不足。

因此，MTM-HCC亚型的非侵入性诊断需在大规模的前瞻性研究中进一步探索和验证。近年来，随着计算机技术的发展，影像组学可以深度挖掘MRI的图像信息，弥补传统影像的不足，这可能成为未来的研究方向。

综上所述，MRI是评估MTM-HCC的重要方法。影像组学的应用具有更广阔的前景。随着大数据时代的到来，促进了影像组学和机器学习方法的结合和发展，基于人工智能的定量成像技术可能成为MTM-HCC的可靠诊断工具，进而促进MTM-HCC个体化治疗。

来源：王倩,王如霞,李芷凡,等.磁共振成像在粗梁-团块亚型肝细胞癌中的研究进展[J].临床放射学杂志,2024,43(04):666-668.

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