作者：耿晨昕，刘洋，韩冬，北京大学口腔医学院口腔医院修复科
先天性缺牙（以下简称先天缺牙）是人类最常见的牙发育异常，指排除牙脱落、拔除等原因，口内牙部分或全部缺失，X线检查亦未见颌骨内该缺失牙的牙胚。先天缺牙根据是否伴发有其他器官的发育异常，可分为非综合征型和综合征型。
根据缺失牙数目（除第三磨牙外），先天缺牙又可分为：①少数牙先天缺失：缺失牙数目小于6颗；②多数牙先天缺失：缺失牙数目大于或等于6颗；③全口先天无牙：全部牙缺失。根据对不同人种的流行病学统计，先天缺牙的患病率为3%～10%。先天缺牙可能影响患者的咀嚼、发音、面容，并合并错畸形等其他疾病，影响患者的心理健康和社会交往。
先天缺牙的治疗复杂，涉及儿科、正畸、颌面外科、修复、种植等口腔多学科协作，同时其价格高昂，据国外的研究统计，仅接受修复治疗的少数牙先天缺失患者的花费为2 000美元到3 000美元，多数牙先天缺失或涉及多学科治疗的患者的花费可能高达40 000美元以上。因此，为先天缺牙患者寻找更有效并可及的治疗方法意义重大。
本文将总结以往研究，从先天缺牙的疾病特征出发，对先天缺牙的序列治疗方法和前沿对因治疗方法等方面进行综述，为先天缺牙患者的诊断及临床治疗提供参考。
1.先天缺牙的临床特征及治疗困境
恒牙列往往比乳牙列更易发生先天缺牙，最常见缺失的牙位是下颌第二前磨牙、上颌侧切牙和下颌第二磨牙。先天缺牙患者的牙形态较正常人小，且可能合并釉质发育异常、牛牙症和锥形牙。由于缺乏继承恒牙，乳牙在口内长期滞留，可能出现牙根固连、乳牙低咬合，此外，先天缺牙患者的余留牙可能出现易位萌出。
先天缺牙患者治疗的难度与缺牙的数目相关。少数牙先天缺失的患者选择正畸、常规或种植修复一般能达到良好效果。而多数牙先天缺失患者因缺乏牙胚发育的刺激，牙槽嵴往往严重萎缩，传统活动义齿难以获得良好的固位与稳定，种植修复时往往需要骨增量手术。另一方面，患者可能因为缺乏后牙稳定的正中咬合支撑、上下颌骨垂直方向发育不良，导致面下1/3高度不足；矢状方向上，多数牙先天缺失患者的上颌骨发育差，易出现骨性III类面容趋势，对颌位关系异常的这类患者需要咬合重建方可恢复口颌功能。
治疗的难度也与是否合并有其他器官发育异常相关。综合征型先天缺牙患者由于缺牙更为严重，且伴发其他器官的发育异常，其治疗难度更高。少汗外胚层发育不良是综合征型先天缺牙中最常见的一种，表现为严重的先天缺牙、少汗/无汗及
相比于非综合征型缺牙患者，少汗外胚层发育不良患者缺牙数目更多，常表现为先天全口无牙，牙槽骨严重萎缩呈刃状，常规的活动义齿修复难以达到满意的美观和功能效果，种植修复中需要复杂的骨增量或行穿颧种植等。此外，由于该类患者外分泌腺发育异常，口腔常出现干燥症状，增加了患
其他可能存在严重颌骨发育畸形的综合征，如常合并有上颌骨发育不足的Axenfled-Rieger综合征、合并有唇腭裂的先天性缺指/趾-外胚层发育不良-唇腭裂综合征（ectrodactyly,ectodermal dysplasia,and cleft lip/palate syndrome,EEC syndrome）、单纯型唇腭裂伴缺牙等，往往需要颌面外科、整形外科医师参与进行骨、牙及软组织的全面修复设计。
2.多学科序列治疗
恢复先天缺牙患者口颌功能的治疗是持续终身的，需要多学科交叉团队的协作，主要参与者包括儿童口腔、正畸、外科、修复、种植等专业的医师。根据患者的个性化需求可能还需要临床心理学、语言学专家的辅助。主诊医师应进行系统的治疗设计，同时向患者强调长期复查的必要性。
1） 儿童口腔治疗：
儿童口腔医师和口腔修复医师通常是先天缺牙患者的首诊医师，患者往往以牙萌出少、牙不齐或龋病等主诉来就诊。先天缺牙患者可能伴发的口干症、釉质发育不全等疾病增加了患龋风险，使这类患者的口腔卫生指导和预防保健尤为重要。儿童口腔医师还肩负着引导患者的余留牙正常建的重任，如对发生严重低的乳磨牙进行及时干预、制作可摘义齿等过渡修复体，否则可能出现对牙过萌、牙槽骨垂直发育不足、牙弓长度不协调等问题。
此外，作为求治的第一站，儿童口腔医师和口腔修复医师应承担起患者管理的责任，患儿可在乳牙列或混合牙列期就诊，但通常直到成年才能完成最终修复，医师应当告知患儿家属治疗周期和维护成本，给予个性化的指导，制定序列治疗计划并树立定期复诊的意识。医师也应当注意到患儿发育各个阶段不断变化的审美和功能需求，制作形态接近同龄人牙的修复体，本阶段的治疗目标是培养良好的口腔卫生习惯、辅助患儿建、恢复一定的口颌面部美观和功能。
2） 修复前正畸治疗：
先天缺牙患者常伴有牙间隙、牙移位及咬合关系不良，仅修复治疗无法获得最佳效果，需要正畸-修复联合治疗。正畸治疗开始的最佳时间通常认为是青春期早期，此时大部分余留牙都已萌出且颅面部具有较大的生长发育潜力。目前，针对先天缺牙患者正畸治疗的讨论焦点主要集中于间隙管理上，需根据患者的年龄、缺牙程度、拥挤程度及最终修复方案决定扩大、集中或对间隙进行再分配，间隙集中是上侧切牙缺失的常用治疗手段，即通过近中移动尖牙结合修复改形代替缺失牙。
研究显示相较于传统桥体修复，“尖牙替代”的方法对患者牙周组织的保护及美学效果均更好。对于前磨牙缺失且伴有牙列拥挤的患者，拔除滞留乳磨牙后余留的间隙则可用于排齐牙列；对于不伴有牙列拥挤的患者，乳磨牙在没有明显松动或龋坏的情况下可原位保留，为成年后行种植修复创造良好的牙槽骨条件。在正畸治疗的风险上，有研究报告先天缺牙患者正畸后发生牙根吸收的风险较高，提示对这类患者进行轻力矫治的必要性。
3） 颌面外科治疗：
先天缺牙患者颌面矢状方向上的特征通常表现为上颌后缩，形成骨性III类面容。对于难以通过正畸改善治疗效果的患者，应考虑在生长发育稳定后行正颌外科手术达到理想的上下颌骨关系。传统前移上颌的手段是Lefort I型截骨术，但对于伴有唇腭裂的先天缺牙患者，由于唇腭裂修补术后瘢痕挛缩的问题，存在骨段前移困难、复发率高的问题。
最近研究报告对5例EEC综合征患者行牵张成骨治疗，达到了平均18 mm的上颌前移量，高于传统截骨术能达到的8 mm的效果，且1年复发率也更低，一般认为在需要超过10 mm的上颌骨前移范围时，牵张成骨是疗效更为稳定的选择。
除了颌骨所需前移量大、容易瘢痕挛缩的问题外，先天缺牙患者常缺少可放置颌间弹性牵引的正常牙列，无法以此精确控制颌骨位置，因此需要放置骨内支抗，但这会增加患者的手术次数和痛苦。
4） 常规修复治疗：
对先天缺牙患者的基本治疗思想是修复缺失牙、恢复患者的咀嚼功能和美学需求。在尽量保留患者口内余留牙的基础上，传统修复手段主要包括树脂粘接桥、天然牙支持的固定桥以及可摘义齿。固定和可摘义齿修复能提供稳定的疗效，较快地恢复软硬组织缺损，方便调改，且无须侵入性手术。
可摘义齿是生长发育期儿童及青少年先天缺牙患者的常规修复手段，只要患儿能够配合，最早在3岁时即可开始可摘义齿的修复，并在此后每半年至一年进行调改或更换以配合生长发育的需要。研究显示，尽管与种植修复相比，传统修复手段在美观、功能恢复和患者满意度上相对较差，其修复体留存率也不如原位保留乳牙或种植修复，但它仍然是先天缺牙患者重要的治疗手段，特别是对于不适合接受种植手术及有特殊治疗需求的患者。
5） 种植修复治疗：
种植修复能较好地恢复先天缺牙患者的口颌功能。研究证实，种植固定修复能显著提高先天缺牙患者对牙的外观、咀嚼和语言功能的满意度。一般认为先天缺牙患者的最佳种植治疗时间为牙萌出及面部生长发育基本达到稳定之后，即男性18～21岁，女性16～18岁之后。也有观点认为对严重缺牙或全口牙先天缺失的患儿最早可在8岁在下颌前部植入种植体，进行种植覆盖义齿修复，对义齿固位的改善有利于患儿的颅面部生长发育及社会心理发展。
在种植修复之前，应评估先天缺牙患者是否需要先行正畸或正颌-正畸联合治疗，缺牙区在三维方向上软硬组织的缺损量及种植体植入的位置与轴向等。需要根据骨缺损情况来选择不同的骨增量手术，包括引导性骨再生、Onlay植骨、上颌窦底提升及牵张成骨等。穿颧种植也是先天缺牙患者的修复方法之一，该方法可以避免大范围骨增量的创伤、缩短治疗周期并实现即刻负荷。尽管先天缺牙患者的颧骨宽度和厚度的不足增加了种植的难度，但研究显示种植体仍能获得良好的固位和稳定。
吴轶群等对外胚层发育不良患者进行穿颧种植的随访结果显示，3年成功率为100%，最长随访时间达8年，颧种植体均未发生力学及生物学的并发症，证实了穿颧种植用于先天缺牙患者修复治疗的可行性。
先天缺牙患者的软硬组织缺损及异常的颌位关系是种植的难点。一项随访长达25年的队列研究显示，先天缺牙患者种植体的10年留存率为89.2%，略低于后天缺牙人群约93.1%的10年留存率。种植体的位置和颌骨的骨量是明显的风险因素，上颌种植的失败率高于下颌，充足的骨量对良好的种植体骨结合至关重要。
在种植并发症方面，先天缺牙患者的种植体周黏膜炎和种植体周炎都相当常见，文献报告其发病率分别为65.4%与16.1%；而在非先天缺牙人群中这两者的发病率分别约为30.7%和9.6%。种植体周疾病发生率较高的原因可能与先天缺牙患者软硬组织缺损多、需要行软硬组织增量、基因变异的潜在影响以及上部修复体更复杂有关。
近年来，数字化技术为先天缺牙患者的种植修复提供了更多的可能性。使用CAD/CAM技术制作出个性化的自体移植骨块，使其与先天缺牙患者硬组织缺损的三维形状相匹配，大大降低了术中多次移动骨块造成污染的可能，并实现了移植物和受体接触面积的最大化。
3.前沿对因治疗
随着分子遗传学和组织工程技术的发展，针对先天缺牙患者的再生医学对因治疗逐渐成为有前景的新领域。
1） 基因及蛋白疗法——靶向分子治疗：
基于遗传网络机制的分子药物疗法为牙再生提供了新思路，其中最为瞩目的当属Fc-EDA重组蛋白补充疗法在治疗X连锁少汗外胚层发育不良（X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia,XLHED）患者上的应用。XLHED是少汗外胚层发育不良疾病中的一种，患者的典型临床表现亦为先天缺牙、少汗/无汗及毛发稀疏三联征，是由缺陷的EDA蛋白引起的生物功能不足导致的。
Fc-EDA将IgG1的Fc结构域与EDA蛋白的受体结合部分相融合，形成重组蛋白，可补充替代有遗传缺陷的EDA蛋白的功能，从而达到治疗的目的。小鼠及犬类
2018年，Schneider等对一位已生育了一个XLHED患儿并再次怀有一对XLHED双胞胎的孕妇，分别在孕26周和孕31周行羊膜腔内注射Fc-EDA，该药物可通过胎盘屏障直接作用于发育中的胎儿，结果表明，在胚胎发育期接受Fc-EDA补充治疗的XLHED双胞胎在出生后汗腺分泌正常、牙胚数量有增加，而其未接受治疗的患病兄长则表现出严重的少汗、毛发稀疏、重度缺牙的表型。
该试验共对怀有3名胎儿的2名孕妇进行了治疗，最近的随访结果证实，接受胚胎发育期Fc-EDA补充治疗的患儿的汗腺已正常分泌6年，并且较其患病兄长有更多的恒牙，进一步证实了Fc-EDA补充疗法的持久及稳定性。目前，在孕期行Fc-EDA羊膜腔内给药治疗XLHED的多中心二期临床试验正在招募受试者，有望在不久的将来为XLHED患者带来福音。
EDA受体（EDAR）的激动型抗体mAbEDAR1也被应用于Eda缺陷小鼠的治疗，mAbEDAR1可以特异性激活EDA受体，进而激活下游信号通路。在胚胎发育特定时期向孕鼠静脉内注射mAbEDAR1，可纠正子代Eda缺陷小鼠的牙形态异常、毛发和腺体发育不良的表型。对出生后的Eda缺陷小鼠行每周一次腹膜下注射mAbEDAR1，可显著改善其皮脂腺功能，未来有望应用于治疗XLHED患者的皮肤干燥及
其他的先天缺牙靶向治疗药物，如针对子宫致敏相关基因-1(Uterine sensitization–associated gene-1,USAG-1）编码蛋白USAG-1的靶向抗体，也已在动物实验中崭露头角。USAG-1通过与BMP和Wnt通路的共受体LRP5/6结合而抑制这两个通路的信号传导，其抗体则可部分中和这种抑制作用，理论上达到激活BMP和Wnt通路的效果。
Murashima-Suginami等对Eda缺陷孕鼠给予USAG-1抗体体内注射，挽救了Eda缺陷子代鼠的先天缺牙表型，但是在作为对照的野生型子代鼠中则诱发了多生牙。实验证明USAG-1抗体具有刺激全牙发生的潜力，研究者认为这可能与小鼠发育时期未退化完全的残留牙胚受到刺激而继续发育相关。
研究者进一步使用具有双牙列的雪貂进行实验，对混合牙列期的雪貂行腹膜下注射USAG-1抗体，成功在恒切牙的舌侧产生了类似于“第三次换牙”的多生牙表型。因此，将USAG-1抗体未来用于人类全牙再生成为可能。
2） 细胞疗法——组织工程技术：
除分子靶向治疗外，也有从组织中分离干细胞并诱导其增殖分化为生物再生牙的研究。目前局部使用自体来源干细胞辅助牙髓和牙周组织再生的相关研究已进入临床试验阶段。在治疗缺失牙的“全牙再生”方面，Ikeda等首次通过提取鼠牙胚干细胞经体外培养和鼠肾被膜下移植培养，得到了生物工程牙胚，随后将其植入鼠颌骨内发育出了结构相对完整的鼠磨牙。
除使用自体来源干细胞外，使用同种异体或异种干细胞的类似研究在犬、猪等动物模型上也得以实现，然而，由于细胞来源等问题，该法难以在人体中复现。诱导多能干细胞是牙胚干细胞的良好替代品，其由非牙体细胞重编程而来，具备向牙上皮和间充质细胞分化的潜力。目前已有诱导多能干细胞成功向成釉样细胞和成牙本质样细胞分化并形成牙样组织的报告。对“形成硬组织”这一关键技术难题的克服，使在将来用诱导多能干细胞发育为完整牙胚成为可能。
然而，尽管在基础实验中已取得一定成果，组织工程技术再生全牙目前还面临许多困难。其一是如何形成精确的牙形态,目前构建的生物再生牙存在牙形态小、硬组织厚度薄、难以精确控制牙尖形态和数目等问题。
牙形态发生依赖于牙源性上皮和间充质间信号的精确调控，这在体外培养中较难实现,寻找能精准调控再生牙的大小和牙尖形态数目的分子靶点或药物，如
4.结语与展望
目前先天缺牙的常规治疗方法包括儿科、正畸、颌面外科、修复、种植等专业在内的多学科联合序列治疗。早期治疗应侧重于保护余留牙、可摘义齿修复缺失牙辅助建、预防或纠正错畸形等；替牙期后，除常规的余留牙维护及可摘义齿修复外，可结合正畸手段行间隙管理，为成年后行固定和种植修复创造条件；生长发育完成后，可对颌骨畸形进行必要的正颌外科矫正及种植义齿修复。除牙科团队之外，心理医师和语音学家也应共同参与，助力先天缺牙患者的社会融入。
未来应利用我国丰富的病例资源，从病例治疗和病因分析入手，伴随新技术和新材料的发展，持续探索先天缺牙患者更好的临床治疗方案。基因和细胞疗法是治疗先天缺牙的新领域。尽管目前在动物模型中已实现了靶向分子治疗或以组织工程为基础的生物牙再生，但由于细胞来源、安全性及再生调控分子机制尚不明确等原因，尚未在临床中推广应用。因此，对牙发育分子调控网络及先天缺牙致病机制的持续深入研究是十分重要的。
来源：耿晨昕,刘洋,韩冬.先天性缺牙治疗的研究进展[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(03):224-230.
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