作者：傅润乔，方蔚然，杨晓明，空军特色医学中心；刘家恩，北京家恩德运医院

近年来，不孕不育发生率越来越高，2017年数据显示，不孕率从8.7%上升到12%～15%。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技术在越来越多的医院开展，我国大概每年有20万例。研究显示， IVF-ET在患者经阴道超声引导取卵术(transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval，TVUOR)中疼痛和焦虑干扰取卵率、增加并发症、影响妊娠率。不孕症妇女本身焦虑、抑郁的总患病率为21%～52%，术中不给麻醉药则增加患者围术期焦虑发生率。

术中疼痛的VAS评分为5分左右，个别达到7～8分，并延续到术后，是术后焦虑的重要因素，疼痛每增加1分，焦虑增加1.62倍，焦虑是影响妊娠结局的独立因素。因此，既要提高IVF-ET成功率、减少并发症，又要无痛舒适化的人性服务。本文就IVF-ET中取卵镇痛的麻醉方法及安全性给予介绍，并总结出较合适的方案。

1. 清醒镇静镇痛麻醉

使用一定剂量的镇静镇痛药使患者处于安静、少焦虑、痛阈高、嗜睡但能进行语言交流的一种状态。

1.1 哌替啶镇痛

哌替啶肌注是最早采用的镇痛方法，在早期TVUOR时采用较多。一般为术前30 min肌注50 mg。但效果不理想，无痛率不到12%，多存在明显疼痛、肢体扭动，影响获卵率，且恶心呕吐率高达20%～30%。对于卵泡数较多、卵巢位置改变穿刺困难、取卵时间较长者，疼痛反应仍然非常明显。增加剂量时呼吸抑制、头昏、恶心呕吐发生率增高，近10余年已经很少使用。

1.2 曲马多镇痛

有较弱的阿片受体亲和力，主要是通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取和增加神经元外5-羟色胺浓度，影响痛觉传导而产生镇痛作用，其强度为吗啡的1/10～1/8，无呼吸抑制、无组胺释放。在取卵前30 min肌注曲马多100 mg与肌注哌替啶50 mg，镇痛效果相当，仍有术后恶心、呕吐、头昏、心悸等不良反应。曲马多在取卵术中镇痛的文献不多，与效果不全有关。

1.3 氧化亚氮(N2O)吸入镇痛

N2O吸入镇痛使用较早，采用配置的50% N2O-50% O2混合气体，以医护协助或患者自扣面罩做深呼吸数次(1～2 min，流量4～5 L/min)后开始手术，镇痛效果相当于肌注哌替啶50～60 mg。其机制是抑制中枢神经系统兴奋性神经递质释放和冲动传导，改变离子通透性发挥镇痛作用，对心血管和呼吸无不良影响，无需禁饮禁食，使用方便。观察显示N2O与丙泊酚、哌替啶相比对卵子受精率、卵裂率、优胚率、妊娠率相差不大，但N2O有镇痛不全、作用时间短、疼痛恢复快的缺点，不适合取卵困难者，N2O使蛋氨酸合成酶失活、减少分裂细胞中可用于DNA合成的胸苷数量，对IVF结局的影响仍有疑议，使用率不高。

1.4 双氯芬酸钠栓肛塞镇痛

双氯芬酸钠栓在手术前10～25 min塞入肛门内2 cm可缓解取卵痛。术前无需禁饮禁食，操作简捷。李宇彬等观察603例使用双氯芬酸钠栓1粒(50 mg)组与575例哌替啶50 mg肌注组，2组镇痛效果相当，多数取卵过程中有痛感，满意度不够。双氯芬酸钠栓组有3例术后分别出血900 mL、1000 mL、2000 mL，进行了剖腹止血手术，均为卵巢裂口出血，距离取卵时间分别为8 h、20 h、9 h。双氯芬酸钠栓的镇痛、抗炎、解热作用是阿司匹林的26～50倍，小剂量即抑制环氧化酶(COX)，减少血栓烷A2(TXA2)生成，抑制血小板聚集，可引起出血倾向。

理论上双氯芬酸钠抑制COX会对生殖系统产生一定影响，临床上未发现其对IVF-ET助孕成功率有不良影响。罗丽娟等用2粒双氯芬酸钠栓(100 mg)，并在术前5 min复合韩式理疗仪穴位刺激镇痛，858例镇痛率达到99.5%，双氯芬酸钠100 mg 相当于哌替啶100 mg，无哌替啶呼吸抑制、头晕、欣快感反应。

1.5 穴位刺激镇痛

在TVUOR中有机构采用穴位针刺/电针镇痛，患者基本能耐受取卵过程，术中能进行交流。王茵萍等在2007～2008年对1200例不孕症中随机取120例用针刺镇痛，术前10 min取双侧耳穴位的内生殖器、神门，针刺左右捻转10次再接电针刺激至手术结束，取卵镇痛总有效率93.3%，效应延续至术后，没有任何副作用。内生殖器穴与神门穴均位于耳廓三角窝内，与盆腔脏器相对应。对针刺信任度高的患者镇痛效果好。

王美霞等针刺耳穴，配合丙泊酚1.5～2 mg/kg静脉镇静麻醉(74例)，使患者进入浅睡眠状态； 另一组单纯丙泊酚进入浅睡眠(74例)。结果复合组丙泊酚的用量明显比单纯组少(134 mgvs175 mg)，术后24 h血中炎性指标IL-6、IL-8、TNF-α的水平2组均升高，但耳穴针辅助组升高幅度较低(P<0.05)。

耳廓神经丰富，含交感神经和迷走神经丛，机体某个部位疼痛可反射到耳部，针刺特定耳穴可对相应部位的产生镇痛作用。国外也报道了针刺镇痛用于经阴道取卵术。但总体上讲单独应用存在镇痛不全、肌紧张、较难抑制脏器牵拉反应，建议联合镇痛药改善镇痛效果。针刺/电针刺激操作费时费力、效果不全而不被推荐，仅是患者拒绝镇痛药使用时的一个选择。

1.6 右美托咪定复合镇静镇痛

右美托咪定为新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，它作用于中枢蓝斑核镇静催眠，作用于孤束核、血管运动中枢减弱交感神经活性输出降低应激反应，作用于脊髓后角减少伤害性刺激传入镇痛，特别适合清醒镇静镇痛麻醉。寇志坚等选择100例TVUOR，随机分为右美托咪定(0.8 μg/kg)+地佐辛组(0.08 mg/kg)(44例)和咪达唑仑+丙泊酚组(56例)，前者血压、心率更稳定，没有呼吸抑制，术后离室时间较早，手术医生满意度、患者满意度2组相当。

Elnabtity等将右美托咪定(52例)与咪达唑仑(52例)比较，先均静注芬太尼托咪定1 μg/kg，后分别给右美托咪定1 μg/kg缓慢静注10 min+0.5 μg/(kg·h)持续泵注至RSS(Ramsay scale) 3～4；或咪达唑仑0.06 mg/kg静注10 min+每次追加静注0.5 mg至RSS 3～4。结果，疼痛VAS评分在手术进行5 min、10 min和术后20 min，右美托咪定组比咪达唑仑组均明显降低(P<0.01)，术中需用丙泊酚补救的次数右美托咪定组明显少于咪达唑仑组(P<0.01)，术后在麻醉恢复室滞留时间右美托咪定组明显比咪达唑仑组短，右美托咪定组的手术医生和患者的满意率高。

1.7 咪达唑仑复合镇静镇痛

咪达唑仑1 mg复合芬太尼3.5 μg/kg静注镇静镇痛，可保持呼之即醒不进入意识消失状态，效果与小剂量丙泊酚联合芬太尼麻醉效果相当。这种使患者意识受到一定抑制但能进行语言交流的麻醉也称清醒麻醉，在一些医院取卵时常用。实验研究还没有发现咪达唑仑对小鼠胚胎有不良影响，临床研究也未观察到卵泡液中有咪达唑仑。而Janssenswillen 等发现，即使小剂量丙泊酚也减慢小鼠胚胎分裂速度，并在使用丙泊酚麻醉的患者卵泡液中检测到丙泊酚。因此，行清醒麻醉，咪达唑仑-芬太尼或优于丙泊酚-芬太尼复合。目前右美托咪定可以代替咪达唑仑，但是二者作用时间明显长于丙泊酚。

2. 静脉全麻

1990年代早期，丙泊酚进入中国市场后，逐步取代硫喷妥钠成为全身麻醉诱导与维持的主要药物。丙泊酚起效快、作用时间短(10 min左右)、苏醒快且彻底、麻醉后体验感较好，没有明显的恶心、呕吐、头晕等不良反应。丙泊酚小剂量催眠、大剂量意识消失且对循环呼吸产生抑制作用，无明显镇痛作用。靠增加丙泊酚剂量来达到制动必然带来严重风险，这也是所有其他静脉全麻药的共性。既要患者意识消失、没有痛感，达到舒适满意的麻醉效果，又要减小丙泊酚的用量以避免循环、呼吸过度抑制，需要辅助能弥补丙泊酚镇痛不足的镇痛药或技术来减轻伤害性疼痛。

2.1 小剂量/阈下剂量氯胺酮复合丙泊酚

新近报道艾司氯胺酮(右旋氯胺酮为新上市药，是氯胺酮作用强度的2倍，副作用0.5倍)，试验组采用0.5 mg/kg艾司氯胺酮复合丙泊酚2 mg/kg，对照组用芬太尼1 μg/kg复合丙泊酚2 mg/kg 静注诱导全麻，然后均以丙泊酚8～12 mg/(kg·h)维持麻醉。术后2组清醒时间分别为 (7.54±1.58) min和 (8.63±2.47) min,P=0.002；离开时间 (29.51±3.04) minvs(31.23±3.26) min,P=0.001；术后VAS无痛感(0分)率分别为70.67%和33.34%,P<0.01；术中患者肢体活动试验组2例，对照组9例。艾司氯胺酮以止痛为主，小剂量(0.5 mg/kg以下)不影响或者轻微影响意识，能轻度兴奋循环和呼吸，正好弥补丙泊酚镇痛不足和对抗丙泊酚的循环与呼吸抑制，有利于器官组织灌注氧合，保证脏器功能，并减少丙泊酚的累积用量，方法值得借鉴。

2.2 芬太尼类复合丙泊酚

芬太尼类药是纯μ阿片受体激动剂。这是目前无痛取卵最普遍的麻醉方式。

2.2.1 芬太尼复合丙泊酚

芬太尼应用较早，无论是以小剂量行清醒镇痛还是辅助丙泊酚全麻取卵镇痛报道均多，对IVF临床妊娠结局无明显不良影响。但因其有呼吸抑制甚至二次呼吸抑制作用，以及使用后恶心呕吐发生率较高，近来逐渐被同类镇痛药替代。

2.2.2 舒芬太尼复合丙泊酚

与芬太尼相比，舒芬太尼镇痛更强、术后恶心呕吐率低、没有二次呼吸抑制作用、循环更稳定。蔡少彦等用舒芬太尼分3组(0.1 μg/kg、0.2 μg/kg、0.3 μg/kg，每组 64例)分别与丙泊酚2 mg/kg复合诱导麻醉后丙泊酚4 mg/(kg·h)泵注维持，在取卵数、手术时间、苏醒时间、离室时间上3组比较无统计学意义； 舒芬太尼剂量由低到高，3组丙泊酚用量分别为(250.67±54.83)mg、(231.67±40.44)mg和(216.67±46.34) mg，低剂量组与高剂量组之间差异有统计学意义(P<0.05)。

舒芬太尼高剂量组呼吸抑制发生率高，常需麻醉医生手控皮球-面罩通气； 舒芬太尼低剂量组手术时患者肢动率较高、追加丙泊酚较多；中间剂量0.2 μg/kg较合适。舒芬太尼亲脂性是芬太尼的2倍，更易透过血脑屏障，对μ受体的亲和力是芬太尼的7～10倍，消除半衰期较芬太尼短，其代谢产物有较弱的镇痛作用，故有后续镇痛作用。

舒芬太尼最大起效时间5～10 min，建议在丙泊酚注射前3～5 min使用。苍成友等将舒芬太尼(0.15 μg/kg)和芬太尼(1.5 μg/kg)对照，均在丙泊酚注射前3～5 min注射，术中体动追加丙泊酚0.5 mg/kg，从麻醉效果、低血压发生率、术后1 d认知(MMSE评分)评价，舒芬太尼组优于芬太尼组。如果依托咪酯代替丙泊酚，其循环、呼吸抑制比丙泊酚轻。但依托咪酯肌颤、恶心呕吐发生率较高，清醒后患者的舒适度不如丙泊酚。

2.2.3 阿芬太尼复合丙泊酚

陈海亭等选择阿芬太尼初始剂量4 mg/kg静注，然后静注环泊酚(类似丙泊酚)，待Ramsay镇静评分>5分时进行取卵术，若SpO2<90%立即气囊面罩给氧辅助通气，若SBP<80 mmHg，静注麻黄碱5 mg，HR<50次/min静注阿托品0.4 mg。结果显示，经过序贯纳入26例7个拐点得出ED50和ED95分别为3.8(3.2～4.2)μg/kg和4.6(4.2～9.7)μg/kg。

阿芬太尼镇痛强度适中、作用时间较短(30 min)，小剂量呼吸无抑制，能明显减少无痛取卵时丙泊酚用量。Farzi 等比较了阿芬太尼(15.0 μg/kg，113例)、芬太尼(1.5 μg/kg，113例)、瑞芬太尼(1.5 μg/kg，114例)，辅佐丙泊酚2 mg/kg静脉全麻。三组循环均在正常范围，但阿芬太尼组波动较大； 3组受精率分别为51.6%、54.4%、62.2%，(P=0.018)；3组镇痛药注射时咳嗽率分别为21.8%、11.7%、31.3%；3组在胚胎结局中着床率、胚胎生化和临床妊娠方面无统计学意义。尽管3组在患者满意度、妊娠结局上相同，但阿芬太尼对受精影响稍大、血压波动稍大。

2.2.4 瑞芬太尼复合丙泊酚

Hammadeh等较早用瑞芬太尼复合全麻用于IVF，用0.5 μg/(kg·min)、维持用0.15～0.23 μg/(kg·min)，辅助丙泊酚(1～2.5 μg/(kg·min)，比用咪达唑仑、地西泮或丙泊酚镇静获卵数平均由6.25±3.65提高到10.54±5.43,P<0.001。受精卵、卵分裂及妊娠无差异。文献也报道了瑞芬太尼的应用，认为瑞芬太尼比芬太尼更好，不仅恢复快，妊娠率可能提高[15/70 (21.43%)vs12/75 (16%),P=0.041]。

2.3 羟考酮复合丙泊酚

羟考酮为纯阿片受体激动药，不仅有μ受体作用，更有κ受体作用。κ受体与内脏牵拉痛、炎性反应痛有关，故羟考酮对内脏镇痛更有效，更适合胸腔、腹腔、盆腔刺激性、炎性疼痛的镇痛。静注2～3 min起效，5 min达高峰。彭春晓等纳入100例要求无痛取卵者，随机分为羟考酮(0.1 mg/kg)复合丙泊酚(1.5～2 mg/kg)组和单纯丙泊酚组。结果显示，复合组手术时间短、苏醒快、呼吸抑制发生率低、术后30 min疼痛感受轻，丙泊酚需求量明显少于单纯丙泊酚组[(121±18) mgvs(165±21) mg,P<0.05]。患者能较早从丙泊酚全麻中苏醒。

2.4 纳布啡复合丙泊酚

纳布啡为纯κ受体激动剂、μ受体部分激动-拮抗剂，理论上既对内脏痛效果好，又可拮抗μ受体激动的不良反应(如呼吸抑制)，静注2～3 min起效，效能与吗啡相当，女性效果优于男性。李利平等对300例要求无痛取卵者随机分单纯丙泊酚组、丙泊酚联合氟比洛芬酯(1 mg/kg)组、丙泊酚联合纳布啡(0.1 m g/kg)组，每组100例。结果显示，两联合组麻醉效果优于单纯组，联合纳布啡组丙泊酚需求量及肢体活动最少。

刘馨等用0.1 mg/kg纳布啡与丙泊酚复合麻醉观察到对优胚率、成熟卵(M II)率、双原核胚胎(2PN)率、临床妊娠率、早期流产率和活产率等胚胎质量和妊娠结局都没有影响。潘侠报道，纳布啡(0.2 mg/kg)或芬太尼(1 μg/kg)复合丙泊酚，纳布啡组比芬太尼组呼吸抑制率低、恶心呕吐率低(P<0.05)。

2.5 地佐辛复合丙泊酚

地佐辛是μ受体部分激动-拮抗剂剂、部分κ受体是激动-拮抗剂，效能与吗啡相当、比哌替啶强。与丙泊酚复合后对受精率、卵裂率、优质胚胎率、临床妊娠率、自然流产率、活产率之间均无明显影响，术后不良反应(呼吸抑制、恶心呕吐、眩晕)仍有一定发生率。

2.6 喷他佐辛复合丙泊酚

喷他佐辛商品名为镇痛新，属于阿片受体激动-拮抗类镇痛药(精Ⅱ类)。选择性激动κ受体，对μ受体有一定程度拮抗作用。激动κ受体药产生脊髓水平镇痛、镇静，拮抗μ受体则会减少呼吸抑制、恶心呕吐、心动过缓、成瘾性。孟志鹏等以喷他佐辛0.5 mg+丙泊酚与单纯丙泊酚对照，每组40例。结果显示，2组丙泊酚需求量分别为 (122.1±15.0) mg和 (166.6±12.3) mg (P<0.05)；苏醒时间 (3.1±0.6) minvs(4.8±1.2) min；术后5 min VAS评分1.5±0.4vs3.8±0.9。喷他佐辛组丙泊酚用量少、苏醒快、术后疼痛轻； 获卵率，喷他佐辛组较高(P<0.05)，受精率、裂卵率、优胚率、种植率、妊娠率等2组间无统计学意义。

总之，阿片受体纯激动剂有吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼类(芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼)，除了羟考酮较明显作用于κ受体外，其他主要作用于μ受体产生脊髓以上镇痛、镇静，可引起明显呼吸抑制和恶心呕吐、心率减慢与依赖性。而激动-拮抗剂主要激动κ受体产生脊髓水平镇痛、镇静，对δ受体也有轻度激动作用，对μ受体有部分激动-拮抗作用，这类药有纳布啡、喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛，更适合内脏痛镇痛，对经阴道盆腔取卵痛效果较好。

3. 静脉麻醉药的生殖毒性与卵泡液中浓度

丙泊酚已成为无痛取卵的主要麻醉药，是否对卵子、妊娠、生育有影响国内外学者一直在做观察。由于伦理问题，某些实验只能在动物身上进行。Janssenswillen等观察到卵泡液中丙泊酚浓度与使用累积量成正比，当卵泡液浓度较高时会降低小鼠卵子受精。静注丙泊酚10 min在卵泡液中可检测到丙泊酚，如果平均取卵达30 min，则卵泡液丙泊酚浓度可达0.4 μg/mL。

在小鼠体外受精中观察到丙泊酚对胚胎分裂发育有显著影响，在未受精卵母细胞经丙泊酚作用30 min后，其孤雌激活率33%～60%，明显高于对照组10%。当卵母细胞在丙泊酚中存在24 h，平均激活率为30%，对照组则为0.5%。认为即使短暂暴露于低浓度丙泊酚对其随后的卵裂也有害。动物实验显示丙泊酚通过损伤卵子和精子的融合能力而影响鼠的受精率，但不影响原核形成率，不改变精子速度和受精卵分裂周期； 将胚胎暴露于不同浓度的丙泊酚溶液里，一细胞胚胎比两细胞胚胎更易受到影响。

Alsalili等认为，只有在丙泊酚1 μg/mL浓度时，鼠卵的成熟度才受到影响，而受精率、胚胎分裂率与对照组无异。Matsota等观察到丙泊酚转移到卵泡液中不是一种线性关系，而是与总剂量及暴露时长有关。自2007年以来，尽管文献中没有丙泊酚潜在毒性的新观点，但通过麻醉监测以减少药量消耗很有必要。

近20年，国内研究报道了丙泊酚麻醉后卵泡液丙泊酚浓度变化。蔡明等报道40例静注芬太尼1 μg/kg+丙泊酚2 mg/kg麻醉诱导，再以丙泊酚4～12 mg/(kg·h)维持，保持取卵过程中不发生肢体活动的麻醉状态，测定麻醉后5、10、15、20 min时收集到卵泡液中的丙泊酚浓度和IL-1β和TNF-α水平。丙泊酚在4个时点累积使用量分别为(3.75±0.26)、(4.74±0.17)、(6.81±0.18)和(8.01±0.26) mg/kg，而血中浓度分别为(4.26±0.78)、(4.34±0.89)、(4.28±0.76)和(4.35±0.68) μg/mL，卵泡液中浓度分别为(0.11±0.02)、(0.19±0.03)、(0.30±0.02)和(0.43±0.01) μg/mL。

即随着丙泊酚的持续使用，卵泡液丙泊酚浓度逐渐升高。但妊娠结局尚无明显影响。卵泡液中IL-1β和TNF-α细胞因子水平无明显变化。丙泊酚静脉全麻20 min内总量小于7 mg/kg不影响卵泡液细胞因子水平，对生殖没有明显影响。贾明睿等使用丙泊酚静脉麻醉，测定10、20、30、40 min时血液和卵泡液丙泊酚浓度。结果显示，静脉血丙泊酚浓度与卵泡液丙泊酚浓度无相关关系 (r=0.26,P>0.05)；丙泊酚累积量与卵泡液中浓度呈高度正相关 (r=0.98,P<0.05)。

常丽媛等报道了相同结果，且在30 min和40 min时所测得的平均卵泡液丙泊酚浓度分别为 (0.43±0.08) μg/mL和 (0.57±0.12) μg/mL都超过了在动物观察到在卵泡液中有害浓度0.4 μg/mL，以及累计丙泊酚用量超过了7 mg/kg的风险值。因此，超过30 min的丙泊酚麻醉时间对卵母细胞有伤害需要避免。

傅峰等采用靶控输注丙泊酚，初始效应室浓度为4 μg/mL，患者意识消失后TVUOR，保留患者自主呼吸和循环稳定，根据体动调节丙泊酚量，每次提高或降低0.5 μg/mL，分别测定麻醉给药后5、10、15、20、25 min动脉血和卵泡液丙泊酚浓度。纳入研究15例，结果也是血浆丙泊酚浓度各时点相似，卵泡液中浓度随时间推移逐渐升高。

夏海燕等研究一组17例无痛取卵，时间最长45 min，最短15 min，平均取卵时间17.6 s/个。发现所有患者最后一个卵泡抽吸液中丙泊酚浓度明显高于第一个。尽管多个机构监测报道妊娠过程无明显受损，但仍建议要控制丙泊酚用量和使用时间。

长时间暴露于抑制性递质γ-氨基丁酸受体(如挥发性麻醉剂、咪达唑仑、依托咪酯、丙泊酚等)或氯胺酮都会对各种神经元递质产生剂量依赖性影响，增加神经细胞死亡。目前只在人类体外生殖术中用丙泊酚麻醉时能在卵泡液里找到丙泊酚，显然对它对辅助生殖术的安全性存在质疑。因此，对人的卵子产生不利影响的阈值究竟是多大浓度和能接触的时间还需要研究，或许还存在个体种族差异。

吗啡对发育中的神经产生细胞凋亡作用而抑制发育，造成病理学和行为学异常。芬太尼、瑞芬太尼没有明确的神经毒性作用； 瑞芬太尼可能还有抗神经细胞凋亡作用，保护线粒体的完整性。舒芬太尼、阿芬太尼是否有神经毒性尚无可知。羟考酮、氢吗啡酮是否有毒性也未可知。阿片受体激动-拮抗剂如丁丙诺啡可对发育神经细胞产生不利影响，喷他佐辛、纳布啡、地佐辛、布托啡诺的影响未有基础研究答案。因此，选用芬太尼系或某种κ受体激动剂辅助丙泊酚全麻应该较合适。尽管大量文献表明麻醉对生殖结局没有明显影响，IVF-ET出生婴儿与正常妊娠出生婴儿的先天性疾病发生率没有统计学意义，但缺乏长期观察，因此IVF-ET的麻醉仍须进一步研究。

来源：傅润乔,刘家恩,方蔚然,等.经阴道超声引导取卵术的麻醉进展与安全性[J].麻醉安全与质控,2024,6(04):234-240.

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