作者：张忠成，李彪，郑马强，山西医科大学麻醉学院；马智聪，山西医科大学第二医院麻醉科

术前焦虑是指患者术前出现紧张、不安和恐惧的情绪状态，在2～6岁患儿中发生率可高达75%。临床上可应用镇静药物缓解，常用药物有咪达唑仑、右美托咪定、氯胺酮、舒芬太尼、七氟醚等，途径多为静脉注射、口服或吸入。然而，由于入室后的分离焦虑及针头恐惧，患儿的不良情绪反而会加剧。

经鼻给药不仅在入室前就可缓解焦虑情绪，还可使药物绕过血脑屏障，避免首过消除效应。艾司氯胺酮因其独特药理学特性而被广泛用于儿科麻醉，在临床实践中多有将其以滴鼻方式用于患儿的术前镇静，本文就此进行综述，以期为其合理应用提供参考。

1.艾司氯胺酮滴鼻的药效学与药动学

氯胺酮用于临床麻醉已有近60年历史，是临床上唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药。与其他麻醉药物比较，氯胺酮具有血流动力学稳定、扩张支气管、保护气道反射、抗痛觉过敏、抗抑郁和神经保护等优势。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的亲和力约为氯胺酮的两倍，因此其麻醉作用更短且精神等方面不良反应更少。

艾司氯胺酮的主要作用机制为非竞争性抑制NMDA受体进而抑制谷氨酸对NMDA的激活，既直接阻断受体，缩短了通道的开放时间，又通过变构效应间接降低通道的开放频率，最终减少Ca2+内流，降低神经元的兴奋性。艾司氯胺酮的作用机制除与阻断NMDA受体有关外，还与阻断超极化激活环核苷酸门控通道-1(hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 1，HCN-1)有关。

HCN-1是一种调节神经元兴奋性的通道，主要通过调节细胞膜电位的变化来实现其功能。艾司氯胺酮可能通过调节细胞内cAMP水平以及细胞内K+浓度等途径来抑制HCN-1通道，但其具体作用机制尚不明确。氯胺酮在HCN-1基因敲除的小鼠中的催眠作用明显减弱，而使用NMDA受体拮抗剂的MK-801则对小鼠无催眠作用，这表明氯胺酮主要通过抑制HCN-1通道来发挥催眠和镇静作用。艾司氯胺酮快速有效地治疗创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder， PTSD)也是基于拮抗上述两种受体而实现的。

艾司氯胺酮滴鼻后吸收快，绝对生物利用度较口服给药高，分布容积大。其滴鼻后进入中枢神经系统主要有两种途径：一是嗅神经及三叉神经细胞主动胞吞艾司氯胺酮，然后经细胞内运输后胞吐入中枢；另一途径是艾司氯胺酮经过细胞间隙进入蛛网膜下腔后再转运入中枢神经系统。

滴鼻给药成人群体研究较多，给药后血药浓度达峰时间为20～40 min， 消除半衰期为 7～12 h，血浆蛋白结合率低于40%，但清除率差异较大，波动于20～60 ml·kg-1·min-1，且稳态血浆浓度也不尽相同。以艾司氯胺酮28、56、84 mg三种剂量滴鼻后，其绝对生物利用度分别为63%、54%、51%。

滴鼻后少部分被吞咽，经胃肠道缓慢吸收，其生物利用度为8%～27%，血药浓度达峰时间为 18～22 min， 消除半衰期为5～6 h。患儿因体液分布、肝肾功能与成年患者差异较大，体内药物代谢与成年患者有所不同。艾司氯胺酮静脉注射用于2～6岁患儿镇静的ED50为0.580 mg/kg， ED95为0.618 mg/kg， 但艾司氯胺酮滴鼻在患儿群体中的药代学研究较少，需进一步研究和探索。

2.单纯艾司氯胺酮滴鼻

1）不同剂量的比较

患儿术前单独应用艾司氯胺酮滴鼻即可安全有效地镇静。临床上滴鼻给药剂量范围多为0.5～2.0 mg/kg， 其中以艾司氯胺酮1.0 mg/kg镇静效果为好且不良反应发生率低。与艾司氯胺酮1.5 mg/kg滴鼻比较，接受艾司氯胺酮1.0 mg/kg滴鼻15 min、30 min后患儿简化版改良耶鲁术前焦虑评分差异无统计学意义，两组患儿与父母的分离情绪满意率、面罩配合满意率均高于0.5 mg/kg滴鼻，但接受1.5 mg/kg剂量的患儿恶心呕吐发生率高于前两组。

术前艾司氯胺酮滴鼻可降低患儿苏醒期躁动与术后疼痛的发生率，但并不增加PACU的停留时间。Liu等研究表明，在患儿接受艾司氯胺酮0.5 mg/kg和1.0 mg/kg剂量的镇静治疗后，两组患者均获得满意的镇静效果。使用七氟醚麻醉维持后，两组苏醒期躁动发生率分别为23%和13%，而空白组躁动发生率高达60%。

患儿以艾司氯胺酮1.0 mg/kg的剂量滴鼻，术后仍可保持适度镇静状态，第24小时Ramsay镇静评分仍大于2分。此外，急诊外伤患儿常伴有焦虑和疼痛，艾司氯胺酮滴鼻后既产生镇静效果又有一定的镇痛作用，若仅单独依赖其镇痛效果完成手术，则剂量可增至镇静剂量的2～4倍。

2）用于先天性心脏病患儿

先天性心脏病的患儿应用麻醉药物时既要考虑维持肺循环与体循环的平衡，又要考虑因血流动力学改变而造成药动学和药代学的改变。对于此类患儿，艾司氯胺酮滴鼻给药也是安全的。理论上氯胺酮使肺动脉收缩，肺动脉高压的患者压力将进一步增高，但最近的一项Meta分析表明，应用常规剂量的氯胺酮对先天性心脏病合并肺动脉高压的患儿血流动力学影响极小，全身血管阻力和肺血管阻力没有显著的改变。

艾司氯胺酮滴鼻既可直接作用于心血管系统，又可间接通过减轻焦虑情绪来维持血流动力学稳定，用于先天性心脏病的患儿术前镇静时的ED50为0.70 mg/kg， 平均起效时间为(16.39±7.24) min。滴鼻后患儿焦虑情绪明显减轻，易与父母分离，能够更好地配合操作。与患儿静脉给药途径比较，给予相同剂量滴鼻时药物吸收速度缓慢，吸收药量略少，这有利于保证麻醉诱导和维持的平稳。

3）不良反应

艾司氯胺酮不良反应发生率与使用剂量有关。艾司氯胺酮1 mg/kg及以下剂量的滴鼻给药通常不会出现明显的不良反应，但在镇静过程中仍需密切监测患儿的情况并及时对症处理。目前观察到最常见的不良反应为恶心呕吐，发生率平均为2.2%，若联合5-HT3阻滞药可以有效预防。虽然艾司氯胺酮在镇静过程中不会抑制咽反射，但考虑诱发恶心呕吐增加了误吸的风险，因此患儿手术前仍需要严格控制禁食时间。其他不良反应包括高血压、头晕、视力模糊、嗜睡以及精神症状等，但这些反应都是短暂一过性的。

艾司氯胺酮可引起气道分泌物增多，术前给予抗胆碱药可消除此不良反应。阿托品的抗胆碱作用与艾司氯胺酮的交感神经兴奋具有协同效应，不过轻度的心率增快有利于正常患儿的麻醉诱导，可以通过延长两者使用间隔时间，小剂量分次给予阿托品等方法减少心动过速发生率。戊乙奎醚可通过延长睡眠维持时间来增强氯胺酮的镇静催眠作用，但复合应用氯胺酮则会显著地抑制大鼠突触素的表达，损害大鼠海马CA3区域的学习与记忆能力。

动物实验表明艾司氯胺酮对发育中的神经系统存在剂量依赖性的毒性。长时间、大剂量应用时可能激活NMDA受体NR1亚基的表达，使Ca2+呈爆发性持续性内流，进而加速海马和大脑皮质神经元细胞的凋亡。关于临床剂量的艾司氯胺酮以及合用戊乙奎醚对患儿神经系统是否有毒性仍存在争议，仍需临床试验进一步研究。

3.艾司氯胺酮复合其他药物滴鼻

1）复合右美托咪定滴鼻

右美托咪定主要激动中枢脑干蓝斑核内的α2受体，产生与生理相似且易被唤醒的睡眠，作用于外周或中枢交感神经末梢引起去甲肾上腺素释放减少，从而出现心动过缓、低血压等不良反应。右美托咪定滴鼻途径对呼吸抑制极弱、镇静及抗焦虑所需药物剂量较小且效果满意。患儿术前以右美托咪定3 μg/kg单独滴鼻镇静效果较佳，分离情绪和静脉穿刺满意率高且苏醒时间并不延长，其镇静起效较2 μg/kg快，对呼吸循环影响较4 μg/kg小。

临床应用右美托咪定滴鼻时镇静起效时间较慢且个体差异较大，即使增加右美托咪定的剂量也不能缩短起效时间，但相较于右美托咪定2 μg/kg滴鼻，使用艾司氯胺酮低剂量(0.5 mg/kg)的患儿镇静起效时间可由17.56 min明显缩短为12.45 min。

艾司氯胺酮与右美托咪定复合滴鼻不仅增强镇静效果，减少各自药物的用量，还可以减轻患儿术后疼痛。在患儿扁桃体切除术中，使用右美托咪定2 μg/kg复合氯胺酮2 mg/kg滴鼻与单用等剂量的右美托咪定滴鼻两组平均起效时间分别为15 min、24 min， 30 min时的改良警觉/镇静观察评分复合组更低，表明两者复合用药可缩短镇静起效时间，增加镇静深度。

与单用右美托咪定2 μg/kg滴鼻比较，复合艾司氯胺酮1 mg/kg滴鼻在疝囊高位结扎术后补救镇痛次数更少，提供了更好的镇痛效果。复合右美托咪定还可增加艾司氯胺酮的效能，相较于单用氯胺酮2 mg/kg雾化组，右美托咪定1 μg/kg复合氯胺酮1 mg/kg雾化组可明显降低术后1 h时疼的疼痛评分。

对于合并先天性心脏病的患儿，右美托咪定既可缓冲艾司氯胺酮的心血管兴奋效应，其本身还可改善预后，两药复合可安全用于此类患儿术前镇静。以右美托咪定3.3 μg/kg复合艾司氯胺酮2 mg/kg滴鼻，30 min后患儿心率仅轻微下降且肺动脉收缩压无显著性变化。

临床推荐两者合用剂量为右美托咪定2 μg/kg复合艾司氯胺酮1 mg/kg滴鼻，但应根据患儿年龄、体重、术前疼痛焦虑程度、手术需要镇静的深浅以及麻醉科医师对两种药物使用的熟悉程度等因素合理调整。艾司氯胺酮复合右美托咪定滴鼻对绝大多数患儿术前镇静是有效的，通过分析发现紫绀型心脏病、既往镇静失败史、既往先天性心脏病手术史和发热是失败的独立危险因素，针对这类患儿，应根据具体情况来决定是否需要增加镇静药物的剂量还是尝试其他的镇静方式。

咪达唑仑属于苯二氮类镇静药，主要机制为与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合后增加Cl-通道的开放频率，引起细胞膜超极化，细胞兴奋性降低，产生镇静催眠、顺行性遗忘和抗焦虑等效应。临床推荐咪达唑仑滴鼻剂量为0.2～0.5 mg/kg， 镇静起效较口服快，若复合艾司氯胺酮则镇静起效更快，减少各自的用量。以咪达唑仑0.2 mg/kg滴鼻时，达到最佳镇静的时间平均为14 min， 镇静持续时间为55 min， 而氯胺酮4 mg/kg滴鼻的最佳镇静和持续时间分别为34 min和68 min， 表明咪达唑仑镇静起效更快，而氯胺酮的镇静持续时间更长。

2）复合咪达唑仑滴鼻

咪达唑仑注射液滴鼻时患儿鼻黏膜多有烧灼感，这种不适可能使患儿更加躁动，可能因此限制了咪达唑仑的滴鼻应用。临床上也有将艾司氯胺酮滴鼻复合咪达唑仑口服镇静。Bian等研究表明，联用艾司氯胺酮0.25 mg/kg滴鼻可将口服咪达唑仑的ED90由0.461 mg/kg降至0.253 mg/kg， 且联用后镇静起效和恢复都较快。

4.小 结

对于大多数患儿，术前镇静有利于操作配合与术后恢复，而艾司氯胺酮滴鼻的应用已得到了广泛的认可。这种镇静方式有很多优势，如给药方便、镇静效果可靠、可用于先天性心脏病患儿、降低术后躁动与疼痛的发生率、既可单独用药又可与其他药物复合滴鼻，明显提高了患儿手术的舒适度和安全性。然而，目前艾司氯胺酮滴鼻用法仍处于研究初期，剂量、用法、用药时间及安全性等问题尚待进一步、大样本、多中心的研究探索与验证。

来源：张忠成,李彪,郑马强,等.艾司氯胺酮滴鼻在患儿术前镇静中的应用进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(08):868-871.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)