作者：吴思杏，纪运，马柯，上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科

国际疼痛学会 (International Association for theStudy of Pain, IASP) 在2020 年更新疼痛的定义为：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 是指躯体感觉系统损害或疾病导致的疼痛，其特点是中枢或外周神经系统受损，是目前临床上最难治疗的疼痛疾病之一，每年发病率为0.82%。

临床上NP 主要包括三叉神经痛、脊柱术后疼痛综合征、糖尿病性周围神经痛、带状疱疹后神经痛、脊髓损伤后疼痛、残肢及幻肢痛等。由于NP 发病机制复杂，难以根治，病人常遭受疼痛折磨并伴随抑郁焦虑状态，生活质量低下，给其家庭乃至社会带来了沉重负担。目前治疗NP 的方式主要为药物治疗、脊髓电刺激、脉冲射频疗法、经颅磁刺激等，其中经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS) 具有无痛且安全性高的优势，是一种非侵入性治疗NP 的方式。

TMS 利用脉冲磁场，对大脑皮质进行一种非侵入式的、无创的刺激，从而实现对大脑功能的检测或调节改善。TMS 最早由Barker 提出，主要用于诊断和治疗中枢神经系统疾病、精神疾病以及多种NP。TMS 可设置多种刺激模式，包括重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、θ 节律爆发式磁刺激(theta burst stimulation, TBS)、成对关联刺激(paired associative stimulation, PAS)等，目前最常应用rTMS 模式。

TMS 最早应用于抑郁症病人。1993 年首次报道rTMS 治疗抑郁症病人，2008 年美国批准rTMS用于难治性抑郁症的治疗。随着功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 研究的进展，研究人员发现TMS可能具有潜在的镇痛作用。此后，TMS 作为一种具有改善抑郁状态兼镇痛双重作用的无创性治疗技术逐渐引起重视。

2013 年美国批准TMS 可用于治疗偏头痛。2014 年国际临床神经生理学联盟(International Federation of ClinicalNeurophysiology, IFCN) 发布了《基于循证医学证据的经颅磁刺激治疗指南》，明确指出了TMS 可广泛应用于神经性疼痛。尽管目前针对TMS 治疗疼痛的研究越来越广泛，但其模式及参数选择仍无统一定论。本文对近年不同模式TMS 治疗NP 的临床应用情况和疗效进行综述，弥补既往文献未提及的新模式TMS 的研究进展，提出未来TMS 的研究热点和方向，为TMS 更广泛、有效和个体化的应用于NP 提出新的思路和理论依据。

1. TMS 治疗疼痛的机制

1） 改变大脑皮质兴奋性

慢性疼痛病人常伴随中枢神经系统过度兴奋、节段性下行抑制通路丧失。研究发现，高频的TMS使大脑皮质兴奋度增高，低频的TMS 使大脑皮质兴奋度降低。fMRI研究表明，rTMS通过兴奋丘脑，可以抑制疼痛传导通路脊髓-丘脑束，从而减轻疼痛。

Bestmann 等对健康受试者运动感觉皮质进行运动阈值上、阈值下的刺激，经fMRI 显示，阈值上的rTMS 刺激可兴奋初级和次级运动区，包括初级运动皮质区(primary motor cortex, M1)、背侧前运动皮质、运动辅助区、角回运动区、壳核和丘脑等，其中丘脑是中枢关键站，可以传递疼痛，整合疼痛信号。因此rTMS 可能通过影响疼痛的传递通路，改变大脑皮质兴奋性，缓解疼痛。

2） 改善脑血流量及代谢

大脑成像和神经生理学研究表明慢性疼痛与丘脑以及其他结构的血流灌注量减少有关。皮内辣椒素注射诱导健康受试者产生疼痛，1 分钟后对同侧M1 区进行1 Hz 的rTMS 刺激，治疗前后经单光子发射计算机断层成像对比，发现同侧前额叶皮质脑血流量下降，对侧前扣带皮质脑血流量增加，且两皮质的下降与增加分别与TMS 的疼痛减轻呈正相关与负相关。因此，我们可以认为TMS 的镇痛效果与脑血流量的变化相关。

3） 调节神经递质和调控炎症水平

神经元中的一氧化氮合酶异构体(neuronal nitricoxide synthase, nNOS)过度产生一氧化氮是导致神经退行性疾病和神经病理性疼痛的根本原因之一。Yang 等发现rTMS 可以下调慢性坐骨神经缩窄性损伤模型(chronic constriction injury of the sciaticnerve, CCI) 大鼠脊髓背根神经节中nNOS 的表达，并抑制星形胶质细胞的活化和增殖水平，以达到镇痛的目的。此外，rTMS 镇痛机制可能还与调节谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺系统或激活下调的内源性阿片类药物系统有关。

另有研究发现10 Hz 的rTMS 可以促进CCI 模型大鼠坐骨神经的修复，逆转大鼠的绝望样行为及缓解CCI 大鼠的疼痛，可能机制是rTMS 抑制大鼠背根神经节及脊髓背角中GFAP 及PSD-95 蛋白的表达，以及减少血清中IL-1β、IL-6、IL-18 和TNF-α 等促炎因子的释放，降低中枢神经系统的总体炎症因子水平。

4） 神经系统可塑性改变

TMS 对大脑皮质兴奋性可产生累计效应。在刺激停止后，TMS 对大脑皮质的影响仍可持续一定的时间。Pridmore 等的研究表明TMS 改变大脑可塑性主要是通过诱导长时程增强 (long-term potentiation,LTP) 和长时程抑制(long-term depression,LTD)。LTP 和LTD 的诱导可能与激活NMDA 受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor) 有关，NMDA 受体含有被静息镁离子阻断的离子通道，膜去极化后解除了对该通道的阻断，使钙离子进入突触后神经元并最终诱导LTP。

NMDA 受体激活也参与LTD，但方式不同。突触后钙含量的快速增加诱导 LTP，小且缓慢的钙流诱导LTD。既往的研究表明，rTMS 可以增加腹内侧丘脑、杏仁核和顶叶皮质中NMDA 受体的数量。因此，我们推测TMS 通过增加NMDA 受体的表达，诱导LTD 和LTP 来改变神经系统的可塑性。

5） 其他机制

认知能力涉及对信息的感知、理解和处理，因此个体的认知能力可以影响其对疼痛的感知、应对策略和对治疗的反应。研究发现TMS 可以促进认知训练，提高人的认知能力，因此，我们推测TMS 可以通过提高人的认知能力，增强对疼痛治疗的反应，以缓解疼痛。此外，TMS 通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，可以逆转病人的促肾上腺皮质激素和多皮质酮水平，以改善病人的焦虑抑郁状态，从而有助于增强疼痛的缓解效果。

TMS 可能通过改变大脑皮质兴奋性、改善脑血流量、激活和抑制疼痛感知区域、改变神经可塑性、影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动以及调节神经递质和炎症因子等多重机制缓解疼痛。但具体机制可能因个体差异而有所变化。因此，在这一领域的研究仍需不断深入，以更全面地理解TMS镇痛的机制。

2.传统rTMS 治疗NP 的现状

传统rTMS 是指通过固定的频率连续刺激大脑皮质，改变皮质神经细胞的膜电位，从而暂时兴奋或抑制特定皮质功能区域。目前最常应用于临床治疗NP、抑郁症、焦虑症等。

1） 糖尿病性周围神经痛

Onesti 等对23 例糖尿病性周围神经痛且具有抗药性的病人进行单中心、随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验。23 例病人被随机分配到20 Hz 高频率刺激治疗组和假刺激组（刺激靶点为运动皮质下肢区域），各自连续经过5 天治疗。采用疼痛抑郁评分量表、NP 症状量表、麦吉尔疼痛问卷等评估疼痛强度。结果显示治疗组的疼痛可以得到明显缓解，而假刺激组无明显缓解。这表示通过高频重复TMS 刺激大脑皮质下肢感觉区20 分钟，连续5 天，可以减轻糖尿病性周围神经痛，并且其效果可以至少维持3 周。

2） 带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)

Pei 等将60 例PHN 病人随机分为假刺激组、5 Hz rTMS 组、10 Hz rTMS 组，刺激靶点为健侧M1区， 每周5 次， 连续2 周。5 Hz rTMS 组和10 HzrTMS 组采用80% 运动阈值，1500 个脉冲。采用视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分、匹兹堡睡眠质量指数、病人疼痛整体印象变化量表(patients' global impression of change, PGIC)在治疗前、治疗期间、治疗后1 个月和治疗后3 个月进行评估。

结果显示，两个治疗组总VAS 评分降低率、PGIC评分均低于假刺激组，且10 Hz rTMS 组低于5 HzrTMS 组 (P < 0.05)。表明5 Hz rTMS 和10 Hz rTMS均具有减轻PHN 病人疼痛的疗效，并且可以提高睡眠质量，而10 Hz rTMS 的疗效更优，安全性未见显著性差异。殷稚飞等发现刺激PHN 病人的前额叶背外侧皮质区也可缓解疼痛，降低VAS 评分。

3） 脊髓损伤后神经痛(spinal cord injury, SCI)

SCI 对病人的日常生活产生重大影响，尽管有药物、介入等多种治疗方式，但治疗效果大多有限。因此rTMS 治疗SCI 应得到关注和重视。Yılmaz 等将17 例SCI 病人随机分为真刺激组和假刺激组，采用频率10 Hz、强度为静息运动阈值110% 的刺激参数，刺激运动皮质区，共治疗10 天。结果显示，与基线相比真刺激组在10 天和6 周时有显著差异，而假刺激组仅在10 天时与基线相比有显著差异。表明rTMS 治疗SCI 的短期疗效方面与假刺激组无显著差异，但中期疼痛缓解是肯定的。Defrin 等也进行了类似研究，结果与此一致。但相关研究的样本量均较小，未来研究需要更大的样本量，以揭示其临床相关的差异。

4） 缺血性卒中后慢性疼痛

缺血性卒中后脑神经元大量受损，痛觉神经传导通路发生神经兴奋性异常、神经损伤、可塑性变化等病理变化，引起外周敏化及中枢敏化等改变，病人出现顽固性疼痛，严重影响康复期训练及生活质量。叶云珺采用低频(1 Hz) 电流频率的rTMS刺激病人的左右M1 区，结果显示病人疼痛评分及血清疼痛介质均明显下降，证明了rTMS 可有效改善缺血性卒中后恢复期的疼痛。

Khedr 等使用3 Hz的rTMS 刺激脑卒中后病人患侧大脑半球M1 区，结果显示脑卒中后疼痛病人的疼痛程度显著减轻。此外，Masahito 等的研究也表明每周1 次的5 Hz rTMS可长期缓解中枢性卒中后疼痛。

5） 原发性三叉神经痛 (primary trigeminal neuralgia,PTN)

PTN 是无显著功能性或器质性病变的三叉神经痛，发病原因不明确，疼痛剧烈，严重影响病人生活质量。胡业华等将电针和rTMS 联合应用于PTN 病人，并与口服卡马西平对照，结果显示当电针联合rTMS 时，疼痛缓解较单独使用电针、rTMS及卡马西平治疗更佳，证实了其联合治疗PTN 的疗效显著。

Sascha 等对1 例难治性三叉神经痛病人进行了23 个月的rTMS 治疗，结果显示在干预阶段病人疼痛评分呈下降趋势，表明10 Hz rTMS 可能是难治性三叉神经痛病人的有效辅助治疗方法。但由于仅有1 例病人，证据存在偶然性，未来需更多的病人参与，以探究其长期应用的治疗效果。

6） 脊柱术后疼痛综合征 (failed back surgery syndrome,FBSS)

FBSS 是脊椎手术后持续性背部和（或）腿部疼痛，其对青壮年的劳动能力和经济收入造成重大损失并对其生活质量产生负面影响。Bursali 等对20 例FBSS 病人的M1 区进行了5 Hz、每周 5 天，每天 20 分钟（1000 次脉冲），总计10 次的rTMS刺激。结果显示治疗第5 天、第10 天、治疗后1个月和3 个月，病人VAS 评分、DN4 量表、贝克抑郁量表、功能障碍指数问卷表和匹兹堡睡眠质量指数呈持续下降趋势，表明rTMS 可能是FBSS 病人有效的替代治疗方法。

rTMS 治疗NP 的效果确切，但大部分临床研究的样本量较小，且多为单中心研究，证据等级相对较低。此外目前rTMS 治疗方案的周期均较长，病人依从性也会随之降低，尤其一些复杂性NP 病人，未来需要更多大规模、多中心、大样本量的临床研究去探寻更为简便且可行的rTMS 方案。

3.新模式TMS 治疗NP 的现状

1） θ 节律爆发式磁刺激(theta burst stimulation, TBS)

TBS 是一种以丛为单位的模式化重复刺激的新形式，即丛内频率50 Hz，丛间频率5 Hz，每丛有3 个爆发式脉冲。相比于传统的rTMS，TBS 具有刺激强度低、时间短、作用时间长、更接近神经生理活动的生理状态等优势。包括间歇式TBS(intermittent theta burst stimulation, iTBS) 及持续性TBS(continuous theta burst stimulation, cTBS)。范宏光等通过对120 例病人的对照研究证实了TBS 模式治疗偏头痛的有效性。

闫彤研究发现rTMS 及iTBS 均能改善SCI 病人的疼痛，且两者缓解疼痛的效果无明显差异。何利娟等报道了cTBS 模式对于复杂性区域疼痛综合征 (complexregional pain syndrome, CRPS) 的疗效研究，并与rTMS 模式进行对比，结果显示cTBS 组和rTMS组在治疗后疼痛情况均有改善，提示 cTBS 与 rTMS对CRPS 均有治疗效果，且治疗效果差异无统计学意义。

Ming 等通过评估iTBS 在M1 区和DLPFC区两个不同刺激靶点对术后疼痛的作用，证明了iTBS 可缓解疼痛。上述研究均表明了TBS 模式在治疗疼痛上的可行性，且其相关机制同rTMS 类似，即通过调节皮质兴奋性缓解疼痛，但目前对于TBS 模式的相关研究较少，且现有研究仅表明其与rTMS 有相似的镇痛作用。因此，今后还需要更多的研究进一步探讨TBS 模式对于疼痛疾病的治疗方案及其独特优势。

2） 成对关联刺激(paired associative stimulation, PAS)

Stefan 等首次提出了磁电成对关联刺激的概念，即通过外周神经电刺激与TMS 配对关联，从而双向快速调节神经。此外，还初步证实了PAS 能够诱发运动皮质可塑性，具有针对运动功能治疗的潜力。目前研究发现其可以改善脑缺血后的突触可塑性、增强中枢神经系统损伤病人的感觉运动功能。

PAS作为一种相对新颖的治疗方式，仍需更多的动物基础研究和临床试验去验证其可行性、安全性和有效性，随着对神经科学的深入研究和技术的发展，PAS 或许有望为疼痛管理领域带来新的治疗策略。

4.安全性

目前研究发现，部分病人在接受TMS 治疗过程中会出现头痛、头晕、恶心、刺激部位的疼痛、耳鸣等并发症，但这些症状在刺激停止后可消失，不会导致神经功能缺损。癫痫发作偶尔会在运动映射过程中出现，但未见长期癫痫发作的报道。

5.展望

TMS 作为一种无创、非侵入性技术，可以通过不同的模式和治疗参数刺激大脑皮质，从而达到进一步镇痛的效果。传统rTMS 对于NP 的治疗效果确切，但其新模式（如TBS、PAS）对于疼痛的治疗仍需更多的基础及临床研究。同时TMS 的治疗机制、治疗参数、适应证、禁忌证和安全性仍待于进一步更深层次的研究。此外，鉴于病人的个体化差异，未来或许可以结合脑成像、高密度脑电等技术，通过对病人大脑疼痛网络的深入了解，制订更有效的TMS 个体化治疗方案。

来源：吴思杏,纪运,马柯.不同模式经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2024,30(08):563-567.

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