作者：沈晨凌，陈佳瑞，王颖，李晓艳，上海市儿童医院上海交通大学医学院附属儿童医院；叶斌，向明亮，上海交通大学医学院附属瑞金医院

神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，与常染色体部分位点缺失有关，包括3个亚型，即1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）、2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）、施万细胞瘤病。NF1是一种无法治愈的遗传性疾病，婴幼儿的发病率为1/4 000~1/3 000。

本病由NF1 基因自发或基因突变引起，并伴有多种症状，包括皮肤表面和内部的肿块（皮下神经纤维瘤）、皮肤色素沉着（咖啡牛乳斑），在20%~50%的患者中还可引起神经鞘良性肿瘤［ 丛状神经纤维瘤（plexiformneurofibroma，PN）］，可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等症状。NF1患者可能出现许多其他并发症，如学习困难、脊柱扭转和弯曲、高血压和癫痫。

NF1还会增加患其他癌症的风险，包括恶性脑瘤和周围神经鞘肿瘤及白血病。NF1症状始于儿童早期，严重程度差别很大，可使预期寿命缩短15 a。NF1是临床最常见的亚型，发病机制为NF1 基因突变，30%~50%为自发突变。NF1患儿最常见的临床表现是皮肤色素沉着改变、虹膜Lisch结节和多发性良性神经纤维瘤，但NF1患儿也经常有学习障碍，也可能发展为骨骼异常、血管疾病、中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤或恶性周围神经鞘肿瘤等。

NF1的各种表现具有不同的特征性出现时间，其中恶性周围神经鞘瘤和血管病变是NF1患儿早期死亡的最主要原因。NF1的确诊包括临床诊断和基因诊断两种方法，年龄较小的患儿由于临床表现不典型，可通过基因检测尽早确诊。目前国内外对NF1的治疗尚未形成统一的标准，但确诊为NF1的患儿需进行密切的临床随访。

在儿童及青少年时期，PN进行性快速增长，手术难度大、风险高、术后复发率高。手术治疗并非为根治PN，而是基于患者病情发展，出现需要迫切解决的现实问题，在针对性处理后能够改善临床症状、控制肿瘤生长乃至挽救患者生命，如果患者无明显的功能受损或缺失，肿瘤较小，则没必要进行手术。

PN的诊疗路径明确，但疾病知晓度低，由于患者的临床表现多样化，患者往往需经过多学科联合诊疗后才能得到正确的诊断。因此，PN患者存在较为严重的误诊、漏诊情况，从症状出现到确诊平均时间为3~5 a。尼罗替尼是一种二代靶向药，也被称为第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。靶向药物是目前新兴的抗肿瘤治疗手段，作用原理主要是针对肿瘤细胞上的特异性靶点起作用，杀死肿瘤细胞，对正常细胞影响较小。本研究在了解NF1的诊断、治疗及随访等要点的基础上，针对NF1 基因突变致儿童头颈部PN及尼罗替尼治疗的研究进展作一综述。

1. NF1基因突变致儿童头颈部PN的诊断

1987年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）制定的NF1的临床诊断标准需至少满足以下2条可诊断：（1）全身6处或以上牛奶咖啡斑，青春期前直径>5 mm，青春期后直径>15 mm（最长直径）；（2）2处及以上任何类型的神经纤维瘤或1处丛状神经纤维瘤；（3）腹股沟区或腋窝处出现雀斑；（4）视神经胶质瘤；（5）2个或以上Lisch结节；（6）骨骼异常；（7）一级亲属满足以上1 型NF 诊断标准。

这些诊断标准在成人NF1中具有高度特异性及敏感性，但在儿童NF1诊断中具有一定争议。因无NF1家族史的患儿在1岁时只有50%的病例满足以上标准，但到8岁时几乎均满足。NF1的各种表现具有不同的特征性出现时间，一些严重的并发症随着年龄的增长逐渐表现出来。父母一方为NF1的患儿，1岁以内就可以确诊，因只需要符合1个临床诊断标准。儿童患者拥有多个牛奶咖啡斑，但无其他NF1临床表现的（其父母通过体格检查及眼底检查排除NF1）也应高度怀疑NF1，并进行密切的临床随访，这些患儿大多数在4岁以后就可通过临床表现确诊。

NF1患儿另一种确诊方法即通过基因检测，所有的NF1患儿肯定有NF1 基因的突变，而且这些新发现的患儿中几乎50%是新的基因突变所致。基因检测在临床上可行，但并非诊断必需。

2. NF1基因突变致儿童头颈部PN的治疗

对于NF1 基因突变致儿童头颈部PN的治疗相对复杂，因个体差异较大，目前国内外尚无NF1治疗指南及手术指征，国内一些学者提出NF1患儿满足以下任意一条即可手术：（1）瘤体破溃出血；（2）瘤体短期内增大明显；（3）瘤体出现疼痛；（4）瘤体压迫周围软组织影响功能；（5）瘤体影响美观。国外研究机构针对NF1特定的并发症也提出一些治疗意见。部分散在的皮肤或皮下神经纤维瘤，如果正在不断进展影响外观或长在易受摩擦的地方应将其切除。

PN可长到巨大尺寸，并可导致严重畸形或对正常组织造成压迫。磁共振（MRI）是显示PN大小和范围的首选检查。PN与神经有密切联系，外科治疗通常不能令人满意，在手术切除的部位往往有复发的趋势，只有当这些肿瘤相对较小时进行手术切除才有可能完全切除而不产生任何并发症。

射频治疗在治疗面部弥漫性PN和牛奶咖啡斑方面具有一定的临床应用前景，但放射治疗在PN治疗中是绝对禁止的，因在这些遗传易感的个体中有诱导恶性周围神经鞘瘤的风险。疼痛、神经功能缺陷进展或先前存在的静止性PN进一步增大均可能是向恶性神经鞘瘤转化的信号，需立即进行评估。完整的外科手术切除是治愈恶性周围神经鞘瘤的唯一可能方法，辅助化疗或放疗有时也被使用，其有效性尚未明确。

NF1相关性脊柱侧弯可分为快速进行性营养不良性脊柱侧弯和非营养不良性脊柱侧弯，对于前者，支撑治疗通常无效，这种患儿通常需要手术治疗，而手术也是困难和复杂的；对于后者，治疗方式和一般人群中特发性脊柱侧弯类似。NF1患儿中最具破坏性的学习障碍、注意力缺陷/多动障碍和社会认知问题与正常人群的治疗方案相似，在正常人群中治疗注意力缺陷、多动症、抑郁症、焦虑症有用的药物在NF1患儿中同样有效。

NF1相关性胶质瘤可发生在中枢神经系统的任何位置，通常被归为WHO Ⅰ级（毛细胞型星形细胞瘤），这些肿瘤通常为惰性肿瘤。对于大脑或小脑部位的胶质瘤通常不需要治疗，只需每年进行MRI的随访检查，只有引起神经系统症状或体征的肿瘤，15%~20%的NF1 患儿会形成视路胶质瘤（optic pathwayglioma，OPG），OPG进展的风险主要在其形成的前6 a，但也有少部分年长患儿出现症状。

NF1相关性OPG通常有3种临床表现：眼球突出症的快速进展伴中至重度视力丧失、无任何视觉症状却有眼科检查异常、性早熟迹象。使用标准化的儿科生长图表对发现第1个加速生长的迹象至关重要，一旦发现应使用促黄体生成素预防相关激素的释放，以保证正常的身高增长。一旦发现OPG应进行一系列MRI和眼科检查以评估OPG的进展情况。

在过去，只有在影像学明确显示OPG进展时才开始治疗。然而，最近的治疗重点转向视力保护，当提示视力恶化时，化疗（卡铂和长春新碱）是初期治疗的主要手段。放疗不适合NF1相关性OPG，因其增加了血管病变和继发性恶性肿瘤的风险。手术治疗在NF1相关性OPG患儿中通常不被采用，只有视力完全丧失为了美观时才会考虑。目前，针对视神经病变的mTOR和MEK抑制剂正在进行临床试验，有望为其治疗提供新的希望。

NF1相关性脑干胶质瘤多发生于年龄稍大的儿童，一般表现为惰性生长，这些肿瘤通常是无意中被发现，主要临床表现是由肿瘤导致脑室梗阻引起脑积水导致。由于NF1相关性胶质瘤有自行生长停止的可能，所以这些脑干胶质瘤患儿无症状时可随访观察，有脑积水表现时可采取对症处理（如脑室-腹腔分流术等）。NF1相关性并发症还有很多，如白血病、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质肿瘤、蝶骨发育不良等，针对不同患儿，在目前现有临床经验的指导下研究者需采取不同的个体化治疗方案。

3. NF1基因突变致儿童头颈部PN的随访

NF1 基因突变致儿童头颈部PN的随访工作目前为止国际上尚未形成统一共识，所有NF1患儿每年应到多学科门诊进行评估，该门诊需要有覆盖该病广泛表现的全部医学专科医师。在美国，≤10岁的儿童每年应完成一次眼科检查以发现视神经胶质瘤的征象，而10岁以后再出现新的视神经胶质瘤是少见的；每年进行身高和体质量的测量，并与标准生长曲线进行对比以发现加速生长阶段，这是早熟的最早表现；每次临床随访应进行血压测量以发现肾血管性高血压的早期症状，虽NF1患儿任何动脉均可发生病变，但肾动脉最常受累；每年应进行脊柱检查以发现脊柱侧弯，婴儿也应密切关注假关节的形成。

学习障碍、注意力缺陷/多动障碍和社会认知问题可能是这种疾病在儿童时期最具破坏性的并发症，使用现有的临床评估工具筛查这些表现至关重要，对这些患儿尽早干预可显著改善个体的学业表现、自尊心和行为表现。在英国，指南建议所有非复杂病症的NF1患儿应每年进行一次评估，最好由一名全科医师进行；<8岁的患儿每年应进行一次全面的眼科检查，8~16岁的患儿每年可以由眼科验光师进行一次检查，16岁以后可以2 a检查一次。

对NF1患儿是否进行常规的影像学检查目前仍有争议，一些学者认为常规的影像学检查能早期发现视神经胶质瘤并尽早开始治疗。一项针对NF1患儿的纵向研究表明，即使早期发现NF1相关的肿瘤也并不能改变患儿的临床进程。因此，一些研究中心建议，对<15个月的患儿进行影像学检查以在视力丧失之前发现视交叉后方的胶质瘤，因这些区域的胶质瘤预后较差。

4. NF1 基因突变致儿童头颈部PN 应用

尼罗替尼治疗的研究进展尼罗替尼是诺华公司基于前代药物伊马替尼的分子结构改进所得的药物。与第一代药物伊马替尼相比，尼罗替尼能够克服T315I突变导致的耐药，其拓扑结构与BCR-ABL 蛋白结合更紧密，抑制BCR-ABL蛋白细胞增殖的效果更好。世界上大多数国家已批准尼罗替尼用于治疗顽固和容易复发的慢性粒细胞白血病患者。此外，尼罗替尼也被证明是有效的治疗NF1的靶向药物。尼罗替尼通过酪氨酸激酶抑制作用发挥功效，具有抑制细胞增殖、肿瘤生长的作用，进而缓解病情，延长生存期。

尼罗替尼是丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）的抑制剂，其通过抑制信号通路中的MEK酶活性而阻断下游通路的方式发挥抗肿瘤作用。尼罗替尼通过阻断酪氨酸激酶活性抑制细胞信号传导通路中的蛋白功能，进而干扰细胞增殖和分化。尼罗替尼能够特异性地抑制c-Kit受体及ABL激酶的磷酸化，从而影响细胞周期调控因子的表达，阻止细胞从G0/G1期进入S期，导致细胞不能正常增殖。

由于尼罗替尼可抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，因此，对于存在耐药风险或对既往治疗反应不佳的PN患者，医生可能会考虑将本品与其他药物联合使用以增强疗效，以进一步探索尼罗替尼在非手术性NF1相关小儿PN患者中的潜在益处。

服用尼罗替尼后的不良反应也较多，常见的有QT间期延长、肝脏异常、糖脂代谢异常、头痛、骨骼肌肉疼痛、低热等。因此，患儿应在医师的指导下谨慎选择。需要注意的是，对尼罗替尼活性物质或任何赋形剂成分过敏者禁用，同时低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患儿禁用。目前的金标准是通过基因检测确诊为NF1，但患儿临床表现各异，针对不同患儿研究者应采取不同针对性的治疗方案。

5. 小结与展望

由于儿童PN患者处于生长发育阶段，所以其诊断、治疗、随访较成人更为复杂，因此，研究者通过以上治疗经验及国内外相关文献的回顾有助于临床对该病的进一步认识。对NF1 基因突变致儿童头颈部PN患者的治疗和管理需要团队的努力，包括医学专家和患儿，鉴于这种疾病的复杂性，开发有效的治疗方法同样需要跨学科的合作和团队合作。在过去的数十年里，虽然在理解NF1方面取得较大进展，但是这种疾病在未来一段时间内仍将是临床面临的一大挑战。

来源：沈晨凌,陈佳瑞,王颖,等.NF1基因突变致儿童头颈部丛状神经纤维瘤及尼罗替尼治疗的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2025,28(01):99-103.

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