超长效局麻药的研究进展
2025-07-29 来源:临床麻醉学杂志

作者:黎伟,章扬,黄宇奇,魏爱萍,陈世彪,南昌大学第一附属医院麻醉科

 

术后疼痛一直是麻醉科医师关注的重点和热点,近年来,以神经阻滞为主的多模式镇痛方案是有效的镇痛措施。现有的单次注射神经阻滞方法其临床作用时间短,患者在术后6~8 h以后可呈现反跳痛等现象,与患者术后经历的超过72 h的急性疼痛不匹配。

 

连续周围神经阻滞、添加佐剂等可延长神经阻滞的作用时间,但佐剂延长神经阻滞作用时间的文献报道结论相差甚大,连续周围神经阻滞的方法因导管固定困难并有术后感染的风险导致其临床应用受限。开发超长效局麻药是临床麻醉过程中亟需解决的临床难题,目前超长效局麻药的研发方向可分三大类:具有缓释系统的超长效局麻药,超长效局麻药的新作用通路及靶点,开发全新化合物形式的超长效局麻药等。

 

1.具有缓释系统的超长效局麻药

 

1.1以脂质体为载体的超长效局麻药

 

(1) 布比卡因脂质体。

 

布比卡因脂质体是利用DepoFoam技术,将局麻药布比卡因包裹在多囊泡的脂质体中以延长药物释放时间,从而达到缓释镇痛效果。它利用囊泡脂质体释放局部麻醉药布比卡因,而非同心圆结构的多层囊泡脂质体充分保证了布比卡因脂质体的稳定性和缓慢释放的能力,在术后1次给药后能产生长达 72 h的镇痛作用。

 

布比卡因脂质体于2011年首次获得美国联邦药物管理局批准,用于手术部位浸润以提供痔疮切除术的术后疼痛管理,随后批准用于肌间沟臂丛神经阻滞。欧洲药品管理局还批准布比卡因脂质体用于成人臂丛神经阻滞、股神经阻滞等。

 

布比卡因脂质体由布比卡因13.3 mg/ml的脂质体封装组成,排列成微观蜂窝状结构,少量的游离布比卡因在递送至注射部位后首先释放,然后在 72 h内缓慢且连续地从脂质体颗粒中释放药物。布比卡因脂质体最常见的不良反应是恶心呕吐便秘,其中枢神经系统毒性和心脏并发症可能与局麻药误入血管有关,但在布比卡因脂质体的临床试验中尚未报告此类全身局麻药毒性病例。

 

布比卡因脂质体已用于腹部、结直肠、乳房、妇科、口腔、颌面部、四肢和脊柱手术的局部浸润,在乳房成形术、髋关节和膝关节成形术、腹股沟疝修补术、第三磨牙拔除术和剖宫产手术、拇囊炎切除术、痔疮切除术等领域也显示出良好的镇痛效果,包括显著延长局部麻醉作用时间,减少阿片类药物的需求,显著改善24 h内疼痛评分等。

 

布比卡因脂质体用于区域神经阻滞,包括肌间沟臂丛神经阻滞、腹横肌平面阻滞、肋间神经阻滞、前锯肌平面阻滞、椎旁阻滞等也显现出良好的益处,可以充分延长神经阻滞作用时间,提供良好的镇痛效果及减少阿片类药物的用量。在胸科手术患者中,将布比卡因脂质体用于肋间神经阻滞,与传统硬膜外阻滞比较,前者术后镇痛效果更佳,并可缩短患者的住院时间,与快速康复外科理念相契合。

 

但目前对于布比卡因脂质体有效镇痛时间的相关研究还有争议,大部分临床试验表明其可提供长达72 h的有效镇痛,因此仍然需要更多的多中心大样本的临床研究进一步验证其有效性。

 

(2) 其他脂质体药物。

 

罗哌卡因与油性的前体脂质体混合形成的一种新型罗哌卡因前体脂质体药物,在志愿者皮下给药后,罗哌卡因前体脂质体较罗哌卡因的麻醉持续时间更长,痛温觉阻滞时间达36 h。这种新型的前体脂质体罗哌卡因的优势在于其易于制备和在室温下的长期稳定性,但对于其疗效以及安全性都缺乏大量的数据进行论证。含有光敏剂的罗哌卡因脂质体将药物封装在壳聚糖和β-甘油磷酸钠的原位凝胶中,通过近红外响应技术,缓慢释放罗哌卡因,该凝胶也具有一定的缓释及延长镇痛时间的作用。尽管该凝胶具有广阔的应用前景,但是目前仍然处于实验室阶段,缺乏相关临床研究。

 

1.2以聚合物形式为载体的超长效局麻药

 

将局麻药布比卡因和非甾体类药物美洛昔康以固定剂量组合成的缓释聚合物HTX-011。它在欧盟和美国先后被批准用于治疗术后疼痛,在手术部位应用HTX-011后,布比卡因和美洛昔康同时从聚合物中释放并持续发挥作用72 h。

 

使用HTX-011为拇囊炎切除术患者进行术后镇痛,HTX-011的72 h镇痛效果优于布比卡因和安慰剂。在接受胸膜切除术、疝修补术或全膝关节置换术时,与布比卡因和安慰剂比较,HTX-011明显减少术后疼痛和阿片类药物的用量。但HTX-011治疗术后疼痛的有效性仅针对切口痛,对于患者的内脏痛和炎性痛,还需要联合其他方式进行有效镇痛,未来还需要更多的数据来更好地评价其有效性和完全性。

 

1.3以水凝胶为载体的超长效局麻药

 

水凝胶作为载体应用于延长局麻药作用时间受到了许多研究者的关注,但是大多数研究仍然处于基础实验阶段。Chen等研究表明,借助可注射电纺纤维-水凝胶复合材料负载罗哌卡因和可乐定,能够明显延长神经阻滞时间。Zhang等研究表明,利用可注射水凝胶/微球复合的形式包裹布比卡因和右美托咪定,也实现了有效的长时间镇痛。上述两种水凝胶复合物,利用分步释放的技术实现了药物的协同作用,在延长镇痛时间的同时不会引起全身毒性反应,是一种潜在的长效镇痛治疗策略。

 

值得注意的是,这些发现可以作为缓释载体为局麻药和佐剂的分步释放提供重要策略,在延长镇痛时间中表现出巨大的潜力,同时这一缓释载体为具有顺序控制释放药物特性的局部药物提供新的递送方式,不仅仅局限于局麻药。但是该复合物仍处于动物实验阶段,其临床应用的安全性还需要进一步研究证实。

 

1.4其他递质形式的超长效局麻药

 

(1) SABER-布比卡因。

 

SABER-布比卡因(sucrose acetate isobutyrate extended release-bupivacaine, SABER-Bupivacaine)于2021年2月获得FDA批准,它通过从可生物降解的醋酸蔗糖异丁酸酯生物层中持续释放布比卡因,此前在Ⅱb和Ⅲ期试验中已确定了安全性和有效性。

 

Skolnik等研究表明,在腹股沟疝修补术、全子宫切除术、开腹手术、腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜辅助结肠切除术或肩峰下减压术的患者中使用 SABER-布比卡因660 mg时,其布比卡因的平均最大血浆浓度接近600 ng/ml。在关节镜肩峰下减压术中使用SABER-布比卡因,可以减少了患者术后72 h 内的疼痛和阿片类药物的消耗,并延长了首次使用阿片类药物进行补救镇痛的时间。

 

(2) 布比卡因胶原植入物(INL-001)。

 

2020年8月,FDA批准将布比卡因胶原植入物用于开放性腹股沟疝修补术后的疼痛控制,其药物形式为胶原植入物,在局部应用该植入物时其镇痛时间超过72 h。

 

Leiman等研究表明,与0.25 %布比卡因175 mg比较,在开放性腹股沟疝修补术中使用INL-001进行局部浸润延长了布比卡因的吸收和清除速率,表现为更长的达峰时间和消除半衰期。INL-001 300 mg的血浆峰浓度与布比卡因175 mg相当,远低于与布比卡因全身毒性相关的剂量,并且不影响伤口愈合。在腹股沟疝修补术中使用INL-001,其镇痛时间可以延伸至患者术后出现爆发痛,并减少阿片类药物的需求,同时提供良好的安全性。

 

因此,布比卡因胶原植入物在改善术后疼痛管理方面具有巨大潜力,值得在明确的临床试验中进行进一步研究。

 

2.超长效局麻药的新作用通路及靶点

 

2.1 Ⅰ型钠通道阻滞剂

 

河豚毒素是Ⅰ型钠通道阻滞剂的代表,其作用靶点位于钠通道的细胞表面一侧,该类钠通道阻滞剂不需要透过细胞膜,阻滞效能较高,可以提供很长的阻滞时间,但是其持续时间受相关全身毒性的限制。石房蛤毒素跟河豚毒素类似,均作用于Ⅰ型钠通道,尽管两者在动物模型和临床试验中已经显示出长时间的镇痛作用,但其临床疗效和安全性尚未量化,局部吸收入血后会引起呼吸肌麻痹,导致严重的不良反应。

 

借助载体模式缓慢释放河豚毒素,可以减轻其不良反应。Zhao等研究表明,通过以聚合物-河豚毒素结合物形式,即河豚毒素与可降解聚合物聚三醇二羧酸共聚乙二醇(TDP)偶联的缓释放系统,可以借助酯键的水解实现缓慢释放河豚毒素。在体内,从这些聚合物中释放的河豚毒素可产生从数小时到3 d不等的阻滞持续时间,并且具有最小的全身或局部毒性。

 

2.2 N-001

 

N-001是由多种肉毒杆菌毒素改造而来的新型蛋白镇痛药物,其作用靶点位于神经元上。在一项动物疼痛模型中,使用N-001可以提供长达3 d的镇痛效果。

 

3.超长效局麻药的全新化合物形式

 

利多卡因的N-乙基衍生物(QX-314)是一种具有延长镇痛效果的新分子化合物。它通过TRPA1和TRPV1通道进入神经元,这些通道可以被辣椒素、质子和局麻药等激活,产生长时间的局麻作用。QX-314作为长效局麻药具有显著延长作用时间和可调控的特点,然而一些缺点也阻碍了该化合物成为理想的长效局部麻醉药,如起效慢、感觉选择性阻滞不完全、椎管内毒性等。

 

EN3427作为QX-314的类似物,与利多卡因合用,在大鼠坐骨神经模型中可产生长达48 h的神经阻滞效果,并实现了较为理想的长效、感觉-运动分离阻滞目的。但是高浓度的EN3427可引起较为严重的局部组织毒性,EN3427的安全性是其临床应用的重要考虑方向。

 

QX-OH作为QX-314衍生物,在一项大鼠类膝关节手术的研究中,结果表明QX-OH与左旋布比卡因联合使用起效时间小于10 min, 并显著延长作用时间,甚至超过布比卡因脂质体的作用时间。但QX-OH并没有完全解决QX-314的一些缺点,因此在临床的应用上仍然存在一定的局限性,需要更多的研究对其安全性进行验证。

 

在2020年6月,由华西医院牵头的“超长效局麻药”专利许可及项目合作协议在国内首次将季铵盐类化合物成功转化。季铵盐类利多卡因衍生物尤其是QX-314系列化合物,在外周神经阻滞方面发挥了相当大的作用,其后续临床研究值得期待。

 

4.小 结

 

目前对于超长效局麻药的临床应用,FDA批准上市的仅布比卡因脂质体、HTX-011、SABER-布比卡因、布比卡因胶原植入物,在使用范围上其应用也相对局限,缺乏大量的临床数据支持,因此下一个局麻药的研发重点仍然是希望能够实现起效快、作用时间长、选择性伤害性阻滞、低局部和全身毒性的优点。目前大部分研究者仍多倾向于利用脂质体、聚合物、水凝胶、无机材料或以其他递质作为载体来控制药物的释放,从而达到药物缓释的作用,大大延长局麻药的作用时间。

 

来源:黎伟,章扬,黄宇奇,等.超长效局麻药的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(08):881-885.


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