作者：蔺佳英，王春生，叶建荣，新疆医科大学第一附属医院麻醉科

在术中使用血管活性药物是围术期麻醉管理的一种重要手段，能够降低麻醉及手术风险，减少术中低血压(intraoperative hypotension， IOH)的发生，有效缩短术后的康复时间。系统性免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index， SII)作为一种具有前瞻性的炎症指标，通过血小板计数×中性粒细胞与淋巴细胞之比可以更准确地反映多种疾病的发展趋势，对患者预后的预测发挥着重要作用。

围术期使用去甲肾上腺素(norepinephrine， NE)能够减轻机体炎症反应，本综述从去甲肾上腺素作用机制、SII的研究进展、SII与去甲肾上腺素的关系进行阐述，进一步探讨去甲肾上腺素与炎症细胞之间的关系。

1.去甲肾上腺素及其受体

1）概述

NE是肾上腺素经过脱甲反应后所产生的一种化合物。当NE作为一种化学信号时，它能够促进交感节后神经元与大脑中其他细胞的交互，从而影响人们的注意力、觉醒、睡眠、做梦以及学习能力等，可以通过改善大脑的功能来提高人们的生活品质。

作为一种激素时，NE主要由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的NE主要来自肾上腺髓质，在血压低时NE作用于血管上的受体收缩血管来维持血压的平稳，保护心脏健康。

NE和肾上腺素能受体(adrenergic receptors， ARs)的结合能够促进免疫系统的健康运转，来有效地提升机体对各种疾病的抵抗能力，NE可减少促炎介质和活性氧的产生，并增加由微生物或其成分刺激的白细胞和单核细胞产生白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)。Stolk等首次通过人体试验表明NE在脓毒血症患者中具有抗炎作用。

2）受体

ARs是介导儿茶酚胺作用的一类七次跨膜的G-蛋白耦联受体，它能够促进儿茶酚胺的合成和调节。ARs分为α亚型(包括α1和α2)、β亚型(包括β1、β2、β3)两大类。α1受体常位于突触前膜以及血管壁上，当α1受体受到刺激时，可以显著地引起血管的收缩；而α2受体则位于NE神经的突触前膜，当受到刺激后，可以显著地阻碍NE的释放，从而发挥出一种负向的调控效应。

β受体大多数都产生于心肌细胞中，一旦受到刺激，就能够显著地改变心肌的功能，引起明显的变化，主要是增强的收缩力、提高的血液流动速度、增大的心跳幅度。当β3受体被特异性地激活，可发挥负性肌力作用，在心肌病理性重塑和心力衰竭的发展过程中起着保护作用。

另一方面，β2受体会发挥出有害的变力效应，这种效应主要是由于它们对血管、消化系统以及肺部平滑肌的影响。当这个物质受到刺激，就会导致平滑肌的收缩，从而发挥独有的生物学作用；更重要的是，β2受体的激活对人体具有抗炎和免疫调节作用。β-肾上腺素能受体(β-AR)激活时可减少或抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF-α)、IL-12、IL-1β、IL-6等促炎因子的产生，增加中性粒细胞和单核细胞的数量，增强淋巴细胞的激活，以及减弱自然杀伤细胞(natural killer cell， NK)的细胞毒性来参与感染和炎症反应。

当使用NE和β-AR激动剂时可以增强β-AR2与核因子抑制蛋白(inhibitory subunit of NF kappa B alpha， IκBα)的相互作用，下调核转录因子NF-κB的活性，进而减少炎性细胞因子的生产。此外β2AR途径还对免疫细胞的运输、存活和增殖进行调节。当使用β2AR激动剂能够促进中性粒细胞向炎症部位的迁移，这一过程涉及到多种细胞内信号分子的激活和细胞骨架的重组；能够通过激活cAMP/PKA通路增强免疫细胞的存活能力，对抗细胞死亡信号；还可以通过影响细胞周期的调控，促进免疫细胞的增殖，这进一步揭示了β2受体在免疫系统中的重要性。

然而，去甲肾上腺素作用于α1肾上腺素能受体(α1ARs)还有促进炎症的作用。当α1ARs激活与Gq/11家族的G蛋白耦合，可以激活磷脂酶C(phospholipase C， PLC)，进而产生二酰基甘油(diacylglycerol， DAG)和肌醇三磷酸(inositoi triphosphate， IP3)，增加细胞内Ca2+水平并激活蛋白激酶C(protein kinase， PKC)，导致多种促炎细胞因子的产生和释放。

2.系统性免疫炎症指数与预测

SII是一种衡量淋巴细胞、中性粒细胞和血小板数量的重要指标，可以反映机体对炎症反应的敏感程度。在肝细胞癌切除术的患者中SII的最佳界值为309.14，根据此预值将肝癌患者分为高SII组和低SII组，而后经过单因素或多因素分析发现SII可以作为一个独立的预测指标，用来估计总体的生存期和复发的生存期。高SII组与肿瘤分化、肿瘤最大直径、淋巴结转移、肿瘤分期等指标显著相关，且高SII组的患者比低SII组的患者有更高的复发率和更短的生存时间。

在肺泡型包虫病的研究中据单因素分析显示治疗模式、肺泡型包虫病分期、SII、预后营养指数(prognostic nutritional index， PNI)、血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphpcyte ratio， PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio， NLR)是影响总生存率(overall survival， OS)的重要因素。通过多因素Cox回归模型进一步分析显示，SII(HR=4.678，P<0.001)、PNI(HR=0.530，P<0.05)和治疗模式(HR=1.910，P<0.05)被确定为OS的独立危险因素。

在急性脑卒中患者中发现当SII水平显著增加，导致患者更容易出现卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia， SAP)。同时通过这项回顾性的分析，可以更好地估计SAP的发生几率，从而能采取早期干预来避免脑卒中患者发生呼吸道疾病以及改善患者的预后。在其他有关SII等炎症指标的研究中，也多证实SII有不同程度的预测预后的意义，并且在转移性肾细胞癌、转移性前列腺癌、食管鳞状细胞癌中发现， SII有较 PLR、NLR 更好的预测预后的效果。

3.去甲肾上腺素对免疫系统的影响

1）NE与血小板

血小板是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生。这些具有多功能性的造血干细胞，经过在造血组织中的定向分化最终形成原始的巨核细胞，然后逐渐成长为成熟的巨核细胞(megakaryocyte， MK)。在这个成熟的过程中，巨核细胞的膜表面形成许多凹陷，这些凹陷深入到胞质内部。

随后，相邻的凹陷细胞膜在凹陷的深部相互融合，导致巨核细胞的一部分胞质与母体分离。最终，这些被细胞膜包围的成分与巨核细胞的胞质分离，并从巨核细胞中释放出来。他们通过骨髓造血组织中的血窦，进入血液循环，这些成分就是通常所说的血小板。除了血小板生成素(thrombopoietin， TPO)之外，还有一些特定的信号通道调节血小板的生成过程。

在酰基甘油激酶(acylglycerol kinase， AGK)生成血小板的实验中发现调节巨核细胞发育的主要信号通路是Mpl/Janus 激酶2(JAK2)/信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3， Stat3) 通路，而AGK 与 JAK2 的结合显著增强了巨核细胞中 TPO/Mpl 介导的 JAK2/Stat 3 激活，从而促进了血小板生成。

在交感神经刺激巨核细胞生成血小板的实验里发现使用NE或肾上腺素(epinephrine， EPI)干预野生型(WT)C57BL/6小鼠后，小鼠中的MK数量显著增加，更多的MK聚集在血管窦附近。其中一些MK甚至将其伪足延伸到内皮细胞连接之间的空间，这表明NE和EPI刺激可以促进体内血小板的生成。

随后又通过体外实验发现，NE和EPI通过暴露α2-肾上腺素受体介导的ERK1/2激活，显著增加了MK的粘附和迁移能力。在这一过程中，ERK1/2-RhoA GTP酶依赖性通路发挥了关键作用，促进了血小板前体因子(platelet precursor factor， PPF)的生成。最终，通过ERK1/2信号通路，血小板的释放和激活得以实现。在术后重症监护室新发血栓的试验中也发现小剂量的NE也可以促进血小板的活化和聚集作用。

2）NE与淋巴细胞

淋巴细胞是人类身上的一种微型组织数量非常少，主要储存在淋巴结中，通过血液循环和淋巴系统到达身体各处，监视潜在威胁抵抗疾病。淋巴细胞在人体内通过迁徙、表达物质以及调节细胞内基因组的结构来实现免疫应答。

根据它们的功能，淋巴细胞可以划分为T淋巴细胞、B淋巴细胞以及自由基三类。在6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine， 6-OHDA)处理的小鼠模型中发现去甲肾上腺素通过激活淋巴细胞上的β2肾上腺素能受体(β2adrenergic receptor， β2AR)来增强淋巴细胞对CCR7和CXCR4这两种趋化因子受体的响应，抑制淋巴细胞从淋巴结的流出，从而增加淋巴结中淋巴细胞的数量。

而去甲肾上腺素的释放呈现昼夜节律性，淋巴结中的淋巴细胞数量在夜间会达到峰值，这与组织中NE的峰值水平相吻合。机体在应激状态下，NE的释放增加，通过作用于淋巴细胞上的β-肾上腺素能受体使淋巴细胞从血液循环中迁移到组织中，从而影响淋巴细胞的数量。

3）NE与中性粒细胞

中性粒细胞作为免疫系统的重要成分，占人类白细胞总数的40%～70%。他们在宿主防御入侵病原体方面起着第一道防线的作用，不仅在清除细菌和真菌方面发挥主导作用，还在塑造宿主对感染的反应和免疫系统稳态方面起着重要作用。中性粒细胞的生成受到多种因素的影响，其中一些因素包括儿茶酚胺等神经递质。儿茶酚胺作为一种神经元能量，能够促进中性粒细胞的形态、结构及其活性。

去甲肾上腺素与中性粒细胞表面的β2AR相互作用后，激活cAMP-PKA通路进行调节中性粒细胞的活性和分泌功能；增强中性粒细胞的趋化性后通过G蛋白耦联受体信号通路作用促使中性粒细胞向炎症部位迁移，进而激活细胞内的多种信号分子和途径。

在一项压力研究中，对44名健康男性进行了压力诱导测试，发现应激诱导的NE和EPI与粒细胞和单核细胞计数增加之间存在相关性。在应激诱导下NE增加与中性粒细胞增加有关，且高NE水平与高中性粒细胞应激变化相关。这些研究结果表明儿茶酚胺在应激反应中对中性粒细胞生成和功能的影响，以及高NE水平与高中性粒细胞应激变化的相关性。

4.小 结

NE可减少促炎介质和活性氧的产生，并增加由微生物或其成分刺激的白细胞和单核细胞产生IL-10。β2AR通过激活cAMP/PKA通路增强免疫细胞存活能力，增强抗病毒固有免疫应答。而α1ARs激活PKC后会促进促炎细胞因子的产生和释放。较高的SII患者的预后较差且疾病的复发率较高。围术期使用去甲肾上腺素不仅能防治术中低血压对患者损伤还可以通过对血小板、中性粒细胞、淋巴细胞等进行调节。

但NE在围术期的应用需要谨慎，需要根据患者的具体情况和手术需求进行个体化的治疗方案设计，高剂量的NE可能会引起不良反应，如血压升高、心率加快、心肌收缩力增强等。NE在手术后的炎症反应中具有重要的作用，可以通过减少炎性因子的产生从而减少多个器官的并发症的发生，但NE的抗炎作用还未在多个疾病中得到验证，为以后的研究提供了有利的理论依据。

来源：蔺佳英,王春生,叶建荣.去甲肾上腺素与系统性免疫炎症指数相关性的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(08):860-864.

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