作者：张思童，王妮，肖昭扬，大连医科大学附属第二医院麻醉科

苯二氮类药物长期以来在临床麻醉中发挥着重要作用。咪达唑仑作为苯二氮类药物的典型代表，具备较强的镇静、抗焦虑及顺行性遗忘作用。然而，咪达唑仑药效的发挥及消除过程较慢，长期使用可能导致药物蓄积和镇静效果延长，从而引发呼吸抑制及苏醒迟缓等问题。

瑞马唑仑是咪达唑仑的衍生物，是一种新型的苯二氮类药物，具有起效快、恢复快、无蓄积且对肝肾功能和血流动力学影响小等特性，在一定程度上弥补了咪达唑仑在临床使用中的不足，展现出广阔的临床应用前景。本文综述瑞马唑仑的作用机制、药理学特征及其在麻醉诱导和维持阶段的临床应用进展，为瑞马唑仑在全身麻醉中的应用提供参考。

1.瑞马唑仑的作用机制和药理学特征

作用机制： 瑞马唑仑是在咪达唑仑的基础上，通过引入羧酸酯侧链，结合了与瑞芬太尼类似的结构修饰组成的新型药物。因此，瑞马唑仑具有咪达唑仑和瑞芬太尼两种药物的特性，像咪达唑仑一样作用于γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid， GABA)受体，又像瑞芬太尼一样独立于器官代谢。GABA的作用是抑制中枢神经系统的神经冲动传递。瑞马唑仑对苯二氮类药物位点GABAA受体特异性结合，从而产生镇静作用。

药理学特征： 瑞马唑仑可被血浆非特异性酯酶快速水解，其代谢物唑仑丙酸对GABAA受体的亲和力仅为瑞马唑仑的1/400～1/300，几乎不具有药物活性，不依赖肝肾代谢，其清除遵循一级药动学。最初的Ⅰ期临床试验研究结果表明，瑞马唑仑表现出超短的半衰期[(0.75±0.15)h]、较高的清除率[(70.3±13.9)L/h]和较小的分布容积[(3.5±9.4)L]，且清除率与体重无关。

随后的药代动力学分析结果与早期Ⅰ期研究(静脉推注瑞马唑仑)相似。Lohmer等用各种临床试验数据建模分析表明，即使在全身麻醉期间持续给药9 h， 瑞马唑仑也未出现蓄积。表明瑞马唑仑代谢迅速，无蓄积，可控性强。Stöhr等研究表明，严重肝损伤受试者瑞马唑仑清除率较健康志愿者低38.1%，导致受试者恢复略有延迟；而肾功能损害受试者的血浆清除率与健康志愿者一致。瑞马唑仑在不同性别、年龄、体重、种族的人群中药代动力学几乎无明显差异。

2.瑞马唑仑在麻醉诱导中的应用

非心血管手术麻醉诱导： Doi等一项瑞马唑仑与丙泊酚在手术患者麻醉诱导方面的效果研究，结果表明两组镇静效率均为100%，两组意识丧失所需时间差异无统计学意义，但丙泊酚组18.7%的患者有注射痛，而瑞马唑仑组未出现注射痛。该研究提示，瑞马唑仑在全身麻醉诱导期镇静催眠效果方面不劣于丙泊酚，且不良反应发生率更低。

一项纳入了120例20～79岁患者的研究表明，瑞马唑仑诱导全身麻醉的95%有效剂量(95% effective dose， ED95)在年轻组(20～39岁)中为0.367 mg/kg(95%CI 0.277～0.392 mg/kg)，在中年组(40～59岁)中为0.369 mg/kg(95%CI 0.266～0.394 mg/kg)，在老年组(60～79岁)中为0.249 mg/kg(95%CI 0.199～0.288 mg/kg)。

Tang等研究表明，在宫腔镜手术不使用肌松药物插入喉罩期间，瑞马唑仑可提供与丙泊酚相似的插入条件和更好的血液动力学稳定性。然而，瑞马唑仑组短暂性轻度喉痉挛的发生率较高。另外，Choi等研究比较瑞马唑仑和丙泊酚对高血压患者麻醉诱导期间血流动力学的影响，结果表明，与丙泊酚比较，瑞马唑仑组血流动力学更稳定，低血压发生率明显降低，提示高血压患者更适合瑞马唑仑诱导。

Song等在术前接受血管紧张素轴阻滞的患者中再次证实，瑞马唑仑麻醉诱导后低血压发生率低于丙泊酚。Hasegawa等研究表明，瑞马唑仑和丙泊酚在麻醉诱导过程中对自主神经活动有不同的影响，虽然两种药物都降低自主神经活动，但瑞马唑仑未改变交感神经和副交感神经活动之间的平衡；而丙泊酚打破了平衡，表现为交感神经优势，但因其阻断离子通道引起血管舒张的作用更强，患者仍表现为血压下降。

Wu等对瑞马唑仑和丙泊酚相关研究的Meta分析表明，与丙泊酚比较，用于全身麻醉的瑞马唑仑降低了低血压、低氧血症、恶心呕吐、头晕和注射部位疼痛的发生率，并且在插管前后具有更稳定的平均动脉压，这一结果支持瑞马唑仑是一种更安全的镇静药。

老年患者麻醉药物的选择要更加谨慎。Qu等对接受全身麻醉的80例老年患者进行的前瞻性分配剂量研究表明，在衰弱和非衰弱老年患者中，瑞马唑仑抑制气管插管反应的ED95分别为0.297 mg/kg (95%CI 0.231～0.451 mg/kg)和0.331 mg/kg (95%CI 0.272～0.472 mg/kg)。两组95%CI重叠，提示在衰弱和非衰弱老年患者中，瑞马唑仑抑制气管插管相关心血管反应的ED95无明显差异。

另一项老年患者中的研究表明，与丙泊酚比较，瑞马唑仑诱导剂量为6 mg·kg-1·h-1可以减少血管活性药物用量。吴宣等研究结果表明，瑞马唑仑在老年腹腔镜手术麻醉诱导过程中表现出良好的安全性和有效性，有助于降低围术期应激反应；同时，瑞马唑仑对术后认知功能无显著影响，不影响麻醉恢复进程，也不增加不良反应。He等研究表明，在老年患者麻醉诱导过程中，与丙泊酚比较，瑞马唑仑能更好地保持血流动力学稳定性，这可能归因于其能够更好地维持全身血管阻力水平。

心血管手术麻醉诱导： 心血管手术麻醉诱导期间，血流动力学的稳定尤为重要。一项前瞻性、随机、双盲研究共纳入117例患者，随机分为瑞马唑仑低剂量组(0.2 mg/kg)、高剂量组(0.3 mg/kg)和依托咪酯组(1.5 mg/kg)，旨在比较不同剂量瑞马唑仑和依托咪酯对接受心脏手术患者麻醉诱导期间血流动力学的影响。结果表明，瑞马唑仑低剂量组和依托咪酯组MAP明显低于瑞马唑仑高剂量组，低血压发生率和去甲肾上腺素累积用量也明显低于瑞马唑仑高剂量组。

此外，瑞马唑仑组注射痛和肌阵挛发生率相对较低。提示与依托咪酯比较，低剂量瑞马唑仑(0.2 mg/kg)不仅能提供稳定的血流动力学参数，而且用于心脏病患者麻醉诱导时引起的不良反应更少。甄子铂等通过比较瑞马唑仑与依托咪酯应用于老年患者行经导管主动脉瓣置换术麻醉诱导的效果，也得到了相似的结果，瑞马唑仑组达到手术所需镇静效果的时间短于依托咪酯组，补救给药次数更少，且肌颤发生率低。

Liu等招募60例接受心脏瓣膜置换术患者，随机分配接受瑞马唑仑或丙泊酚诱导，结果表明，麻醉诱导过程中瑞马唑仑组低血压发生率和累积去甲肾上腺素用量明显低于丙泊酚组，提示瑞马唑仑是一种安全有效的麻醉诱导药物，可替代丙泊酚作为瓣膜置换术诱导时的镇静药物。

Nakanishi等开展了一项前瞻性、开放性、单组、观察性研究，评估瑞马唑仑用于老年严重主动脉瓣狭窄患者麻醉诱导对血流动力学影响。该研究纳入20例年龄≥65岁需要接受经导管或外科主动脉瓣置换术的患者，主要统计麻醉诱导和气管插管之间的升压药用量。其中14例患者使用麻黄碱(每次4 mg)和去氧肾上腺素(每次0.1 mg， 1例患者使用3次，4例患者使用2次，9例患者使用1次)，麻醉诱导期间未观察到严重的不良事件。结果表明，瑞马唑仑作为麻醉诱导药并辅助推注升压药，可用于老年严重主动脉瓣狭窄患者的全身麻醉。

3.瑞马唑仑在麻醉维持中的应用

非心血管手术麻醉维持： Doi等研究亦对比了瑞马唑仑与丙泊酚在全身麻醉维持方面的效果，结果表明，瑞马唑仑可提供与丙泊酚相似且足够的麻醉深度，但术中低血压发生率显著低于丙泊酚。Shimizu等一项随机、对照研究结果表明，与丙泊酚比较，使用瑞马唑仑维持内窥镜鼻窦手术的患者术后苏醒时间缩短，然而，瑞马唑仑可能导致延迟的精神运动衰退。

另一项比较瑞马唑仑和丙泊酚对行泌尿外科手术患者术后恢复质量的研究表明，瑞马唑仑组血流动力学更稳定，但会导致接受泌尿外科手术的患者恢复质量暂时性降低，但两组患者长期恢复质量无明显差异。方艳等对瑞马唑仑维持脊柱手术麻醉的作用进行了探讨，结果表明瑞马唑仑可安全用于脊柱手术，且术中循环波动小，患者苏醒所需时间短，不良反应发生率低。氟马西尼是苯二氮类受体拮抗药，可有效逆转GABA释放带来的中枢抑制，拮抗瑞马唑仑的镇静作用。

Oh等研究将100例接受全身麻醉的患者随机分配到瑞马唑仑组和丙泊酚组，比较全静脉麻醉中丙泊酚或瑞马唑仑联合氟马西尼逆转的患者的恢复情况。结果表明丙泊酚组对口头命令的服从时间明显长于瑞马唑仑组[14(9～19) min vs 5(3～7) min， P<0.001]，丙泊酚组从手术结束到BIS>80所需时间和喉罩拔除时间也明显更长。此外，瑞马唑仑组到达PACU时的Richmond躁动-镇静量表(Richmond agitation-sedation scale， RASS)评分也明显低于丙泊酚组[-1(-1～0) 分 vs -1(-2～-1)分，P=0.006]。

一项比较瑞马唑仑和丙泊酚作为全身麻醉药在腹腔镜妇科手术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting， PONV)发生率方面疗效的研究结果表明，两者预防PONV的效果无明显差异。Kim等在口腔颌面外科手术中也得出同样结论：与丙泊酚比较，瑞马唑仑并未增加术后PONV发生率和严重程度。

近年来，比较瑞马唑仑与吸入麻醉药物应用效果的研究也很多。一项随机对照研究纳入165例接受腹腔镜手术的患者，随机分为瑞马唑仑组和恩氟醚组，结果表明瑞马唑仑维持麻醉可提供更好的恢复质量，可显著降低术后PONV发生率。

Lee等纳入80例接受选择性鼓室成形术和乳突切除术的患者，分别用瑞马唑仑和七氟醚维持麻醉，结果表明瑞马唑仑组术12 h内PONV发生率明显低于七氟醚组(28.9% vs 57.9%，P=0.011)，PONV严重程度也明显低于七氟醚组，但两组迟发性PONV发生率差异无统计学意义。

Lee等研究表明，与七氟醚比较，瑞马唑仑维持麻醉时麻黄碱、去氧肾上腺素及其他升压药的使用频率更低，能更好地维持血流动力学稳定性。机体在正常情况下通过体温调节中枢保持体温相对恒定，麻醉和手术会削弱正常的体温调节过程，围术期低体温和术后寒战是常见的麻醉后并发症。Lee等比较瑞马唑仑与七氟醚对全身麻醉下腹腔镜妇科手术患者术后寒战影响的研究结果表明，与七氟醚组比较，瑞马唑仑组术后寒战发病率和严重程度、围术期低体温发生率以及用于术后寒战治疗的哌替啶使用频率均更低。

在老年患者中，瑞马唑仑维持麻醉被证实在血流动力学方面更具优势。一项单盲、平行随机对照试验纳入132例年龄65～80岁接受腹腔镜胆囊切除术或经尿道膀胱肿瘤切除术的患者，随机分配到丙泊酚组或瑞马唑仑组，结果表明丙泊酚组患者术中低血压发生率明显高于瑞马唑仑组(59.7% vs 33.3%，P=0.006)。

Kuang等观察瑞马唑仑和丙泊酚对65例全身麻醉下接受肺叶切除术的老年肺癌患者术后的认知情况的影响，结果表明瑞马唑仑可减轻术后短期认知功能障碍的程度，优化术中血流动力学，并改善单肺通气期间的氧合。赵松雅等研究瑞马唑仑和丙泊酚对54例接受胸腔镜腹腔镜根治性食管切除术的老年患者术后恢复质量的影响，结果表明两组均达到满意的术后恢复质量，但瑞马唑仑组患者具有更稳定的血流动力学和更低的不良反应发生率。姚文壮等在对比瑞马唑仑与丙泊酚对老年患者术后苏醒质量影响的研究中得出了相似的结论：瑞马唑仑组注射痛、术中低血压等不良反应更少，恢复质量更优。

心血管手术麻醉维持： 一项回顾性队列研究回顾了2021年7月至2022年7月在全身麻醉下接受心房颤动消融术的156例成年患者的病历资料，将患者分为瑞马唑仑组和地氟醚组，分析结果表明，使用瑞马唑仑进行全身麻醉时血管活性药物需求显著降低，血流动力学稳定性更好且不增加术后并发症发生率。

Oyoshi等使用瑞马唑仑对2例接受经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation， TAVI)联合非心肺转流冠状动脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting， OPCABG)混合手术的老年患者进行全身麻醉管理。2例患者均以瑞马唑仑6 mg·kg-1·h-1和芬太尼诱导麻醉，并分别以瑞马唑仑0.3、0.5 mg·kg-1·h-1和芬太尼维持麻醉，成功地在麻醉诱导以及OPCAB和TAVI手术期间维持循环稳定，证实瑞马唑仑是接受心脏手术的老年患者诱导和维持全身麻醉的安全选择。

4.瑞马唑仑的不良反应

瑞马唑仑主要的不良反应包括低血压和呼吸抑制，尤其是在剂量较大、注射速度较快时，且长时间、大剂量使用可能发生苏醒延迟。此外，近期多项病例报道中患者在使用瑞马唑仑诱导后出现了类过敏反应，出现不同程度的外周血氧饱和度和血压降低，甚至有患者出现心搏骤停，经反复给予肾上腺素和生命支持后得以恢复。

有报道，当瑞马唑仑和复方氯化钠联合使用时，会有沉淀形成，这提示当使用瑞马唑仑时应谨慎使用复方氯化钠。Yamamoto等在使用瑞马唑仑进行麻醉维持后给予氟马西尼0.5 mg拮抗，发现患者清醒后45 min再次产生镇静作用，对患者进行检查后给予第2剂氟马西尼0.5 mg， 患者立即苏醒。虽然氟马西尼能特异性拮抗瑞马唑仑，但存在拮抗后再镇静的风险，需要麻醉科医师特别关注。

5.小 结

瑞马唑仑作为新型的苯二氮类药，其在麻醉诱导和维持阶段表现出稳定的血流动力学优势，注射痛和低氧血症发生率更低，更适用于老年患者和高血压患者的麻醉。瑞马唑仑经组织非特异性酯酶水解，迅速转化为几乎无活性的代谢物，从而起到起效快、代谢迅速的特点，且长时间应用不会在体内蓄积，降低了药物的毒性。瑞马唑仑维持麻醉能有效预防术后恶心呕吐、寒战和围术期低体温的发生，对患者术后认知影响小。

此外，瑞马唑仑的镇静作用能够被氟马西尼快速逆转，进一步提升了瑞马唑仑的安全性。瑞马唑仑理论上可以成为程序性镇静、全身麻醉和ICU镇静的理想选择，应用前景广阔，但仍需大样本的临床研究去证实其在全身麻醉中的安全性和有效性，优化给药方案，为临床应用提供指导。

来源：张思童,王妮,肖昭扬.瑞马唑仑在全身麻醉中的应用进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(07):751-756.

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