作者：代梦，王晓，四川大学华西医院麻醉科

阿片类药物是临床上常用的一类镇痛药物。经典阿片类受体有δ阿片受体(δ-opioid receptor，DOR)、κ阿片受体(κ-opioid receptor，KOR)和μ阿片受体(μ-opioid receptor，MOR)3种。阿片类药物可作为激动剂、拮抗剂或部分激动剂作用于阿片受体。阿片受体激动剂通过G蛋白与细胞内机制偶联受体引起细胞超极化。

在临床应用的镇痛药物中，吗啡通常被认为是典型的MOR激动剂，这种MOR激动作用被认为是产生镇痛特性的主要原因，但MOR也会引起一些副作用，如可能导致意识水平降低，产生欣快感；使其成为滥用药物，产生依耐性；减少呼吸频率和抑制气道反射；导致便秘、恶心、呕吐、尿潴留、瘙痒、肌肉僵硬、针尖样瞳孔、烦躁不安等。KOR作为阿片类受体家族的一员，也是一种G蛋白偶联受体，而强啡肽作为其内源性配体，能够调节疼痛中心、外围神经电通路和神经行为(如压力、奖励、情感、动机、认知、皮肤瘙痒、利尿)。

1. κ受体

KOR被分为以高亲和力结合的κ1亚型和以低亲和力结合的κ2两种亚型。而Clark等又提出了κ3亚型的存在，但没有充分的证据证实。到目前为止，只有κ1能在人类和啮齿动物中被克隆出来。这类化合物的典型代表既包括有机化合物(U50、488H、enadoline/CI-977、asimadoline/EMD61753、ADL 10-010、ADL 10-0116)，也包括肽类分子（FE 200665和FE 200666）。其中，Enadoline和U50、488H可以通过血脑屏障进入大脑，而其他几类则具有不同程度的周边选择性，从中等的asimadoline、ADL 10-0101、ADL 10-0116到高等的FE 200665、FE 200666程度不等。

1.1 伤害性传导

伤害性刺激在机体内传到主要涉及到快传导Aδ神经纤维产生一种快速、定位明确的疼痛感，而慢传导C类无髓神经纤维则产生一种定位模糊的钝性疼痛。多数疼痛症状初始于背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元的激活，初级传入神经元将有害刺激转化为动作电位并传导至脊髓，由单突触和/或通过中间神经元的介导将痛觉感受器接收到的刺激由上行脊髓神经元传递至大脑。与此同时，中枢神经系统和外周神经系统中的内源性机制激活抑制疼痛的传递。

在损伤组织中，白细胞衍生的阿片肽和含有阿片受体的外周痛感终末神经元以及其他抗炎介质之间发生相互作用，从而抑制疼痛。在脊髓中，抑制通过从中间神经元释放内源性阿片受体或γ -氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)来介导的，激活突触前阿片受体和/或中枢伤害感受器末端的GABA受体，减少兴奋性递质释放。通过阿片受体或GABA受体打开突触后K+或Cl-通道，可引起背角神经元的超极化抑制电位，下行抑制去甲肾上腺素能，阿片类物质被激活。

KOR在外周及中枢均有广泛的表达。有研究表明，在大鼠和人脑的腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)、伏隔核(nucleus accumbens，NAC)、前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)、海马、纹状体、杏仁核、蓝斑(Locus ceruleus，LC)、黑质(substantia nigra，SN)、中缝背核(dorsal raphe nucleus，DRN)和下丘脑中均检测到高水平的KOR mRNA。这些脑区涉及奖赏机制、情绪状态和认知功能的调节。

绝大部分KOR分布于背根神经节和脊髓中的无髓或较小的有髓伤害性传入纤维的细胞胞体上，特别是在背角及胶状质中高表达，而在中间带及腹角则表达较低。KOR在中转伤害性信号的大脑区域包括黑质、中脑导水管周围灰质、孤束核、下丘脑核群、杏仁核、伏隔核、中脑腹侧被盖区表达较高。

在外周部分中KOR及相关肽类存在于皮肤、肌肉、关节和内脏的感觉神经元轴突末梢中。中枢的KOR与脊髓介导的热、痛伤害性感受有关，研究证明，目前临床前研发的选择性κ受体激动剂(如ICI199441、enadoline和spiradoline)进入中枢神经系统后会产生中枢性的副作用，如烦躁、镇静、利尿等。因此，能否研发出单纯外周选择性κ受体激动剂或混合κ/μ受体激动剂，减少中枢副性作用非常重要。

1.2 内脏痛

κ受体激动剂在内脏痛试验模型中有较好的镇痛作用，此类镇痛作用是由外周介导的，包括外周定位的κ受体分子靶点，但也可能有其他非阿片类靶点（钠通道）的参与。在临床研究中，对慢性胰腺炎并持续腹痛的患者进行外周选择性KOR激动剂(ADL 10-0101)或安慰剂的注射，注射后对患者的疼痛程度进行评估，证实κ受体激动剂激活作用于外周可使内脏有害性刺激得到抑制，且不影响血压、心率、呼吸频率或血氧饱和度，也没发生呕吐，但同时观察到有1例轻度头痛、1例短暂心律失常的不良反应的出现。

前期临床试验研发的外周κ受体激动剂ADL 10-0101，有较好的镇痛作用，但因其作为有机小分子能够通过血脑屏障，产生中枢性副作用和镇静作用而被终止开发。κ受体激动剂能够激动外周受体从而产生镇痛作用的特性有望用于各种内脏疼痛的治疗，包括与术后疼痛和肠梗阻、胰腺炎、分娩疼痛和肠易激综合征或消化不良等功能障碍相关的腹部手术。

1.3 对血管系统和呼吸系统的影响

KOR激动剂对血流动力学及呼吸系统的影响会因为给药途径和药物剂量的不同而产生差异。研究表明，KOR激动剂既能通过中枢系统作用，也存在外周神经系统对心血管系统的调节。将强啡肽注入大鼠延髓或狗的脑内均可产生血压和心率下降的表现，而将其静脉注入去大脑的狗的体内会出现同样反应，而这种反应可以不被纳洛酮部分拮抗，证明KOR参加了心血管系统的调节。而在给予去脊髓大鼠KOR激动剂后仍旧出现心率减慢，进一步提示心脏可能本身存在KOR。

给予清醒大鼠镇痛剂量下KOR激动剂，无论是通过全身给药还是中枢给药均未见明显的呼吸抑制，同时KOR激动剂被证实能够拮抗使用吗啡所引起的低氧血症、高碳酸血症，并且这一作用可以被选择性KOR拮抗剂完全拮抗，证明该作用是有KOR所介导的，也证明在镇痛剂量下KOR激动剂不会引起呼吸抑制。

1.4 耐受性和依赖性

相较于MOR激动剂，长期使用KOR激动剂同样能引起机体耐受。在动物实验中给予大鼠U-50488镇痛强度的KOR激动剂能够产生耐受。KOR激动剂长时间作用于豚鼠回肠纵肌，也会抑制回肠纵肌的收缩，提示也可引起耐受。但KOR与MOR并未发现有交叉耐受的现象，同时KOR激动剂还能拮抗MOR激活引起的耐受现象。

Chartoff等证明，KOR激动剂salvinorin A (salvA)对奖赏有双向作用，急性给药salvA降低了颅内自我刺激的奖励效应，相较于MOR激动剂，KOR激动剂具有“去欣快”作用，在位置偏爱实验中表现出位置厌恶。给予大鼠和猴长时间、大剂量的KOR激动剂不会形成自身给药行为，给予较大剂量后也不会诱发依赖，但予以纳洛酮戒断后没有出现类似MOR激动剂后出现的戒断症状。长期使用KOR激动剂后停用，还是会产生戒断反应，只是不同于MOR激动剂使用后的症状。长时间给猴注入U-50488后断药，主要表现为活动增加、打呵欠、过度梳理毛发。

1.5 性别二态性

有动物实验表明，κ受体激动剂作用于脊柱中κ阿片受体时的表达水平可能与发情周期有关，从而影响κ阿片受体激动剂的镇痛效果。在许多的疼痛模型中发现KOR/MOR混合制剂对女性比对男性产生更好的镇痛作用。一项ADL 10-0101和其他外周限制性κ类阿片激动剂的随访研究发现，对于大鼠子宫宫颈扩张相关的疼痛减轻有剂量依赖性。但也可能与雌激素周期的发情前期和发情期引起的κ类受体上调有关，KOR激动剂可能是对女性内脏疼痛的镇痛较为有效。

从目前的研究来说，KOR激动剂对女性的泌乳素释放有更大的影响，而KOR激动剂在雄性动物的神经保护和抑制食物摄入行为方面产生了更大的作用。在滥用药物的调节中，可观察到KOR效应的性别差异，但似乎依赖于滥用药物的检查。目前，关于KOR调节疼痛的性别差异的研究较多，但关于其他KOR调节作用(包括情绪行为、药物滥用、食物奖励和进食行为调节等方面)的性别差异研究较少。

2. 临床应用

目前，国内临床用于镇痛的阿片类药物中没有单纯κ受体激动剂，均为人工合成的含κ受体激动剂的激动拮抗剂，包括地佐辛、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺、羟考酮。通过激动κ受体产生镇痛作用，广泛应用于疼痛治疗中。临床上常用于术后镇痛，急性镇痛、椎管内镇痛、也用于癌痛等慢性疼痛的治疗。

临床研究发现，该类药物能产生有效的镇痛效果，同时能够有效减少μ阿片受体激活引起的呼吸抑制、血流动力学改变及皮肤瘙痒等副反应，长期使用其依赖性及成瘾性的发生率较单纯μ受体激动剂的更低，使其在发挥镇痛作用最大化的同时尽量减少副作用。但在临床使用中也存在其他不良反应，如过度镇静、烦躁、呕吐及利尿等，这可能与其能够穿过血脑屏障作用于大脑相关区域有关。

3. κ受体的作用机制、耐受性、依赖性、性别二态性、临床应用、优点的总结

κ受体作用机制是通过激动外周受体达到镇痛作用，并且通过对外周神经系统的调节来影响心血管系统。长期使用会导致机体产生耐受性，但大剂量不会引发依赖性。此外，该药物对女性内脏镇痛有效，并且能够影响女性泌乳素的释放。通常用于术后镇痛、急性镇痛、椎管内镇痛以及癌痛治疗。其优点在于能够有效减少μ阿片受体激活引起的呼吸抑制、血流动力学改变和皮肤瘙痒等不良反应。相较于单纯的μ受体激动剂，长期使用该药物的依赖性和成瘾性发生率更低。

4. 小结

阿片类及其衍生物类药物长期以来作为治疗中重度疼痛的主要镇痛药物。κ受体是阿片类受体中的一员，在中枢神经系统及外周神经系统均有所表达，KOR激动剂在不引起胃肠道运动抑制、呼吸抑制的前提下产生镇痛作用，且KOR的激活也被证明对吗啡（μ受体）诱导的不良反应（如呼吸抑制、耐受性、成瘾性、学习和记忆障碍）具有抑制作用。使用κ受体激动剂能够抑制因滥用μ受体激动剂而产生的不良反应，因此，κ受体在开发μ受体激动剂和药物治疗成瘾的替代镇痛药物方面受也到了广泛关注。

然而，前期研究提示κ受体激动剂在非人灵长类动物中也会产生一些严重的不良反应，如烦躁、利尿、唾液分泌、呕吐和镇静，这些不良反应也可能会限制κ受体激动剂在疼痛和药物滥用治疗中的临床应用。如何在今后的疼痛治疗中继续合成更佳优化的KOR激动剂、阿片类激动拮抗剂用于镇痛，仍需要进行更深一步的药理研究。

来源：代梦,王晓.κ阿片受体激动剂对血管系统和呼吸系统的影响及临床应用进展[J/OL].成都医学院学报:1-4[2024-06-06]

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