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导读

《NCCN临床实践指南：胃癌（版本2.2022）》指出，尽管认为大部分胃癌为散发，但据估计其中有3%~5%与遗传性肿瘤易感综合征相关。对于已知遗传性肿瘤易感综合征风险较高的患者，建议转诊癌症遗传学专家。

本文对胃癌发病风险增高相关的遗传性肿瘤易感综合征进行了汇总。

遗传性弥漫型胃癌

遗传性胃癌约占全部胃癌病例的1%～3%，其至少包括3种主要的综合征：遗传性弥漫型胃癌(HDGC)，胃腺癌及近端胃息肉病(GAPPS)以及家族性肠型胃癌(FIGC)，其中HDGC是首个被认知的遗传性胃癌综合征。

HDGC是一种常染色体显性遗传综合征，以高度侵袭性弥漫型胃癌为特征。据文献报道，在30%~50％HDGC患者家族中发现了肿瘤抑制基因CDH1（编码细胞间粘附蛋白 E-cadherin）的种系截短突变。诊断的平均年龄为37岁，据估计，80岁时，男性一生罹患胃癌的风险为67％，女性为 83％。在近期一项对 75 例伴 CDH1致病性突变家庭的分析中，推测在 80 岁时，胃癌累积发病率在男女群体中的估值分别为42%和33%，这一数据表现出CDH1 突变携带者的胃癌终生风险可能大大低于之前所报告的水平。

对于 CDH1 种系截短突变携带者，建议在18~40岁之间行预防性全胃切除术（不进行D2淋巴结清扫术）。不建议在18岁之前进行预防性胃切除术，但对于某些患者，尤其是有家庭成员在 25 岁之前诊断胃癌的患者，可以考虑进行胃切除术。在预防性全胃切除术前需行基线内镜检查。对于选择不进行预防性全胃切除术的 CDH1 突变携带者，应每6至12个月行上消化道内镜筛查并多处随机活检。但是，现有证据表明，内镜检查可能无法充分检出弥漫型胃癌的前驱病变。 此外，携带CDH1种系截短突变的女性患乳腺癌的风险更高。对于没有较强 HDGC家族史的CDH1突变携带者，建议进行多学科审查的遗传咨询。

40％ 以上 HDGC 患者不携带 CDH1 突变，表明存在其他易感基因。最近研究表明，已知的乳腺癌易感基因 PALB2（编码 BRCA2 功能所需的衔接蛋白）可促进家族性胃癌易感性。在一项关于癌症易感性变异的大型基因组研究中，发现胃腺癌患者PALB2 五个不同种系的功能缺失突变。在 CDH1 突变非相关性 HDGC 家族的全外显子组测序研究中，确认 PALB2 存在多种功能缺失变异。此外，还发现 HDGC 家族中PALB2 功能缺失变异较普通人群更为普遍。这些结果提示可推定PALB2 在HDGC 中发挥作用。然而，需要更多证据以证实对无 CDH1 突变的 HDGC 家庭成员进行常规 PALB2 基因检测是合理的。

林奇综合征

林奇综合征（LS），也称为遗传性非息肉性结直肠癌，是一种常染色体显性遗传性肿瘤，由错配修复基因（MMR）的胚系突变引起。该疾病主要表现为结直肠癌（CRC），且同时或进展性地伴有其他肠外肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等。

林奇综合征由四种 DNA 错配修复（MMR）基因（MLH1、 MSH2、 MSH6 和 PMS2）的种系突变导致。上皮细胞粘附分子 （EPCAM）基因缺失也与林奇综合征有关。胃癌是林奇综合征患者第二大最常见的结肠外癌（仅次于子宫内膜癌）。这些患者罹患胃癌（主要是肠型）的风险为 1％~13％，发生年龄较普通人群更早。亚洲人风险高于西方人。在近期一项对3828 例林奇综合征相关突变携带者的数据研究中发现，胃癌个人史与男性、年龄较大、MLH1 或 MSH2 中有突变和第一近亲罹患胃癌的人数独立相关。

食管胃十二指肠镜检查 （EGD）和扩大的十二指肠镜检查（十二指肠远端或空肠）可作为某些个体或亚裔的筛查策略。

幼年性息肉病综合征

幼年性息肉病综合征（JPS）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，其特征是沿胃肠道存在多处幼年息肉，并与罹患胃肠癌风险增加相关。JPS源于 SMAD4 或 BMPR1A 基因的种系突变。

JPS 患者一生中发生胃肠癌的风险因突变类型而异，从 9％~50％不等。上消化道受累时，JPS个体终生患胃癌的风险为 21％，主要见于 SMAD4 突变携带者。可以考虑使用 EGD 进行筛查，如果发现息肉，则从十几岁开始，每年复查一次；如果未发现息肉，则每 2 至 3 年复查一次。

黑斑息肉综合征

黑斑息肉综合征（PJS）是常染色体显性综合征，由 STK11 肿瘤抑制基因的种系突变所致，见于 30％~80％ 的患者。PJS 以皮肤粘膜色素沉着和胃肠道息肉病为特征，并与胃肠道癌的发生风险增加有关。

PJS 个体一生罹患胃癌的风险为29％，罹患其他癌症的风险也有所增加。可以考虑使用 EGD 进行筛查，从青少年后期开始，然后根据胃息肉负荷每 2~3 年复查一次。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传性结肠直肠癌综合征，因 5q21 号染色体腺瘤性息肉病大肠杆菌 （APC）基因的种系突变所致。FAP 的特征是腺瘤性结肠直肠息肉在 35~40 岁时进展为结直肠癌。胃、十二指肠和壶腹周围区域的上消化道息肉是 FAP 的最常见结肠外表现。大部分胃息肉（约90％）为非腺瘤性良性胃底腺息肉，见于约 50％ 的 FAP 患者。胃腺瘤性息肉（可能导致胃癌）占这些患者诊断胃息肉的10％。FAP 个体终生罹患胃癌的风险为 1％~2％。

尚无明确证据支持在 FAP 人群中进行胃癌筛查的具体建议。但是，鉴于十二指肠癌的风险增加，应在十二指肠镜检查的同时检查胃。如果可能，应在内镜下对胃内的非胃底腺息肉进行处理。息肉无法在内镜下切除（如浸润型癌）的患者，应转诊行胃切除术。建议在 25~30 岁时行基线 EGD 及侧视内镜，并根据十二指肠息肉负荷复查。

其他

除了上面讨论的较常见综合征外，还有许多较少见的遗传性癌症易感综合症也与罹患胃癌风险相关。据报道，共济失调-毛细血管扩张症、布卢姆综合征、遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、李-佛美尼综合征、色素干性皮肤病和考登综合征均使罹患胃癌的风险增加。但是，对这些患者进行胃癌筛查的证据不足，因此目前不建议使用。

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