作者：相小松，苏钰，郭飞龙，李国立，东部战区总医院

胃癌是我国高发恶性肿瘤。2022年我国胃癌新发病例35.9万例，死亡病例26.1万例，仍高居恶性肿瘤前5位。现阶段根治性手术仍是胃癌唯一的可能治愈手段。新近完成的RESOLVE研究结果提示，1094例进展期胃癌患者虽接受不同方案的围手术期化疗，各组3年无病生存率均未达60%。本中心回顾的37例病理完全缓解的进展期胃癌患者，3年的无病生存率为86.5%。这提示进展期胃癌患者，即便接受了胃癌根治术以及围手术期化疗，仍有复发的可能。

术前或术中肿瘤细胞就可能扩散到外周血或者其他器官，成为循环血肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTCs）或弥散肿瘤细胞（disseminated tumor cells,DTCs）。这些肉眼或影像学检查不可见的肿瘤细胞，是术后复发的重要原因。正常生理条件下，扩散的癌细胞多会被免疫系统杀灭或压制，较难在新的组织环境中发展成转移灶。然而有研究显示手术应激带来的炎症、免疫抑制、高凝状态、交感神经兴奋等病理生理改变却能给癌细胞定植转移创造条件，增加复发的风险。

因此以微创化手术为核心的围手术期优化管理，控制应激水平，将有希望降低肿瘤复发几率，改善进展期胃癌患者生存预后。本文就手术创伤应激对肿瘤进展的影响作一综述，并据此对胃癌微创手术围手术期优化管理方案进行探讨。

1. 手术应激与肿瘤进展

1.1 围手术期肿瘤细胞播散

手术过程中未严格实施的无瘤技术，标本挤压，组织和脉管系统破坏等原因，都可能导致CTCs或DTCs增多，增加术后复发风险。

Duan等对33例肺癌的研究中观察到，对比术前79.0%（26/33）的CTCs阳性率，术后CTCs阳性率达100%。一项关于肝细胞癌的研究结果显示，CTCs阳性率与肿瘤早期复发密切相关。北京肿瘤医院进行了一项关于胃癌患者CTCs预后意义的研究，63例进展期胃癌患者中，三分之一的患者术后外周血中仍存在CTCs，且CTCs≥5/7.5 mL的患者3年无病生存时间明显更短。

值得注意的是，由于肿瘤细胞异质性的存在，CTCs检测的技术还有待不断发展。Yuan等通过外周血肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）检测的方法，对100例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的外周血进行检测，25%的患者术后ctDNA阳性。辅助化疗后ctDNA的阳性状态是肿瘤复发的预测因素（敏感性，77.8%；特异性，90.6%）。

循环肿瘤细胞在新的组织环境中定植需要经历繁复的步骤和适合的组织微环境。大多数循环肿瘤细胞会被免疫系统迅速清除。因此，手术期间肿瘤细胞脱落以及循环血肿瘤细胞不能完全代表高复发率。然而手术带来的神经内分泌系统激活、免疫功能抑制、炎症、高凝状态等应激性改变都可能会为这一定植过程创造条件。

1.2 术后应激与肿瘤进展

1.2.1 炎症

手术后机体清除感染，修复组织的炎症过程中，单核细胞、中性粒细胞多种免疫细胞动员活化，释放如白介素-1、血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶等多种利于肿瘤进展的炎症因子。其中炎症过程中释放的前列环素E2（prostaglandin E2,PEG2），还可以引起调节性T细胞增加，活化的CD8+T细胞群落减少，T辅助细胞分泌的细胞因子谱改变等，从而抑制机体抗肿瘤免疫功能，刺激多种恶性肿瘤进展。

体外实验显示PEG2经Toll样受体等信号通路，抑制胃癌组织中自然杀伤细胞的功能，并可诱导其凋亡。同时Vidal等研究结果显示，阿司匹林或者非甾体抗炎药的使用是和前列腺癌的低风险因素相关的。PEG2途径的抑制物同样被证明可抑制肺癌细胞的生长。

1.2.2 交感神经-内分泌系统兴奋及代谢改变

手术创伤引发全身应激反应的特征是下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的激活兴奋，以及应激激素（糖皮质激素和儿茶酚胺）的循环水平增加，这两者均可影响癌症进展。Obradovic等应用转录组、蛋白质组、蛋白磷酸化等多组学技术检测显示糖皮质激素受体参与了肿瘤转移的多个过程刺激乳腺癌进展与转移。肾上腺素可通过乳酸脱氢酶A依赖性代谢促进乳腺癌细胞干细胞样化。去甲肾上腺素在体外实验中，可诱导前列腺癌细胞神经内分泌化，但肾上腺素β2受体阻滞剂普萘洛尔可有效抑制这一变化。去甲肾上腺素同样可通过激活CREB1-miR-373轴来促进结肠癌细胞增殖和转移。

手术后机体还会进入高分解代谢，最典型的特征就是由于肝糖原分解和糖异生等机制导致的高血糖。高葡萄糖水平通过释放氧自由基，激活蛋白激酶C等多种机制促进肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、细胞凋亡抗性，支持肿瘤进展。脂肪和蛋白质的分解同样也会带来氧自由基和NADPH酶的活化，刺激肿瘤进展，并为肿瘤细胞生长提供氨基酸。

1.2.3高凝状态

正常生理状态下，由于缺乏细胞外基质的支持以及在循环剪切应力作用和免疫监视杀伤，很少有循环肿瘤细胞能成功在新的部位定植。手术后持续和强烈的应激增加体内血小板生成，血小板生长因子、血管生成因子等都有助于肿瘤生长和新生血管。术后产生的纤维蛋白原和血小板凝块可作为保护肿瘤细胞抵御免疫细胞的检测和攻击，并介导肿瘤细胞的粘附，转移。研究结果显示低分子肝素则可破坏纤维蛋白/血小板涂层，减少细胞黏附，抑制肿瘤转移。

1.3 免疫功能改变

研究显示手术的创伤应激会在术后造成一定程度的免疫功能抑制。术后急性期，机体释放白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子对抗微生物入侵，清除机体坏死物，进行组织修复。其后为对抗炎症反应，将会释放转化生长因子-β、白细胞介素-10和白细胞介素-1等抗炎因子与之对抗并逐渐占据主导地位，致使机体出现一段时间的免疫功能抑制。

围手术期免疫细胞多种细胞功能状态发生显著改变。NK细胞是可直接杀伤癌细胞的重要免疫细胞。有研究报道结肠癌术后患者自然杀伤细胞的杀伤功能和分泌干扰素-γ的功能，受儿茶酚胺、糖皮质激素等内分泌激素的影响，严重抑制。中性粒细胞是先天性免疫防御系统重要组成部分，也是术后炎症反应的主要作用细胞。但其可与CTCs相互作用并形成循环肿瘤细胞-白细胞簇，驱动细胞周期进展，增加循环血肿瘤细胞的转移能力。

此外中性粒细胞通过胞外陷阱作用，清除外侵病原体。但这一作用同样可以触发高迁移率族蛋白1释放，激活癌细胞中的Toll样受体-9依赖性通路，从而促进手术应激后肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移和侵袭。动物实验的结果显示，NETs是唤醒休眠乳腺癌细胞的必经过程。此外术后免疫抑制性的调节性T细胞、骨髓源性抑制细胞均会出现增多，且和手术应激程度和术后预后相关。

2. 以微创手术为核心的进展期胃癌优化围手术期管理

现阶段进展期胃癌的治愈仍然依赖于根治性手术。上述手术创伤应激造成炎症、交感神经兴奋和免疫抑制等改变虽无法彻底避免，但可通过优化的围手术期管理，控制手术应激于合理范围，以帮助改善患者的生存预后。

2.1 微创手术

手术应激程度与创伤的大小密切相关。因此优化的围手术期管理核心环节是微创化的根治手术。20世纪90年代，Mutter等在胰腺癌大鼠动物实验中观察到，腹腔镜手术后肿瘤生长速度小于开放性手术。Okholm等比较了腹腔镜手术和开放性手术胃癌术后患者白细胞介素-6、C反应蛋白以及白细胞数目等显示，腹腔镜组患者术后炎症水平较低。Albers等比较149例腹腔镜结肠癌患者术后TNF-α等细胞因子水平，提示腹腔镜手术后机体可更快恢复免疫功能。

新近日本公布了JLSSG-0901研究的长期生存结果，腹腔镜手术组和开放手术组的进展期胃癌患者，5年无病生存率分别为75.7%和73.9%（HR0.96）。与之类似，韩国完成的包含1050名进展期胃癌患者的KLASS-02研究中，腹腔镜组对比开发手术组，5年总生存率为88.9%vs 88.7%,5年无病生存率79.5%vs 81.1%。

我国完成的CLASS-01研究中，两组5年生存率分别为腹腔镜组72.6%，开放手术组76.3%（HR 1.14）。上述三项临床研究的结果显示腹腔镜手术对比常规开放手术并未显著提高进展期胃癌的5年生存率。甚至在CLASS-01的研究中，浆膜面阳性的Ⅲ期胃癌，腹腔镜手术后3年无病生存率是58%略低于开放手术63.8%。这提示通过微创化腹腔镜手术改善胃癌生存预后仍有需要进一步研究和改进。

目前研究已证实术前新辅助化疗进展期胃癌进行显示改善生存预后。上述三项研究中患者均未接受新辅助治疗。术前的新辅助化疗与微创手术相结合是否能进展期胃癌生存预后，可通过进一步的临床研究结果验证。此外手术方式并不能绝对代表着创伤应激程度。术中的精细操作，组织间隙的游离，肿瘤的侵袭程度，手术时长，并发症的发生等均会影响围手术期创伤和应激程度。肿瘤治疗是系统性的，手术医师的技术熟练度，淋巴结的清扫程度，无瘤技术的实施，围手术期的优化管理也会影响到治疗的结局。

2.2 无瘤技术

无瘤技术是在恶性肿瘤的手术操作中为减少或防止癌细胞的脱落、种植和播散而应遵循的原则和措施。季加孚报道无瘤技术可有效减少根治性手术后肿瘤的局部、复发和远处转移，应该和遵循无菌原则一样严格遵守。

2018年Ramirez等报道了一项腹腔镜宫颈癌手术多中心随机对照试验，结果却显示与开腹手术相比，腹腔镜手术组的5年无病生存率，总生存率明显降低。这一现象引起了极大的关注和争议。有观点认为腹腔镜宫颈癌手术中的一些特殊操作增加了肿瘤扩散的风险。这提示了无瘤技术的重要性。

腹腔镜或者机器人胃癌根治术的手术入路等与开放手术也存在差别，但手术切除和清扫范围并无区别。胃癌肿瘤细胞黏附性较低，存在脱落的风险。因此在进行进展期胃癌，特别是突破浆膜层的进展期胃癌腹腔镜手术时，无瘤原则和技术同样是改善患者预后的重要环节。

我们认为腹腔下进展期胃癌根治术过程中仍需注意以下几点无瘤技术：①强化非接触技术，避免在暴露牵拉过程直接钳夹肿瘤；②对突破浆膜面肿瘤予以医用胶或无菌注射用水纱布保护；③气腹建立后，注意控制二氧化碳气流量，避免过多气溶胶产生，以及气流对肿瘤细胞可能的吹散，注意手术结束前戳孔冲洗；④选择足够大标本袋装取标本，避免切口污染种植；⑤注意腹盆腔冲洗，腹腔冲洗是减少癌细胞残留和腹膜种植的重要措施，手术结束前需用2000 mL以上灭菌注射用水或化疗药物进行腹盆腔浸泡冲洗。

2.3 围手术期优化管理

疼痛、焦虑、饥饿等都是围手术期应激的重要来源。更为严重的是出血、消化道瘘等并发症。一方面造成患者感染、疼痛等不适，延缓患者康复时间，延长住院时间以及后续辅助治疗的进行；另一方面带来更严重的应激、神经内分泌系统和免疫系统功能紊乱，甚至刺激肿瘤进展和转移。并发症往往与胃癌术后不良预后存在相关性。

精准的术前诊断，严格的术前讨论，科学的手术方案设计，精细的术中操作等是预防手术并发症发生的关键。优化的围手术期综合管理措施同样可以降低并发症的发生率，并且显著降低患者应激水平。Kehlet在1997年提出的加速康复外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）围手术期管理概念。近十余年来ERAS蓬勃发展，在骨科、肝胆外科、泌尿外科等学科领域都已广泛应用。相关研究显示，ERAS策略可有效减轻因手术引发的应激反应，降低并发症的发生率。

基于上述理念，笔者团队目前实施的进展期胃癌优化围手术期管控措施主要包括：术前心肺功能储备锻炼；以环氧化酶-2抑制剂为主的优化术后镇痛；术中恒温管理；围术期目标性液体管理；适应性胃肠功能锻炼与营养支持，合理化引流管理；强化血糖控制等。上述措施可显著减轻患者术后不适感，降低应激水平。目前团队正在进行优化围手术期管理对进展期胃癌患者免疫功能、肿瘤残余情况等的影响的临床研究，以提供循证医学证据。

2.4 抗凝治疗

术后的高凝状态与组织损伤后细胞外基质的暴露，给肿瘤细胞迁移、黏附和转移创造条件。而抗凝药物，如肝素，可通过抑制乙酰肝素酶P-/L-选择素抑制肿瘤存活和血管新生。阻断肿瘤细胞上的整合素分子与细胞外基质的结合也可以防止肿瘤细胞在肝脏和腹腔的粘附和转移。因此术后通过低分子肝素等抗凝药物以及早起下床活动，在避免深静脉血栓发生的同时也可以起到防止扩散癌细胞生长的作用，应成为进展期胃癌术后管理的常规方案。

2.5 免疫调节

术后持续一段时间的免疫抑制，可能给CTCs或微小残余病灶定植及生长带来可乘之机。围手术期进行免疫调节显得非常必要。十余年前就有学者应用白介素-2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和干扰素-γ等免疫刺激因子，进行围手术期免疫调节治疗的研究，并证实了可减少手术相关的免疫抑制。但并未提供大宗临床研究的循证医学证据。胸腺肽α1作为胸腺提取物，常被应用于重症感染、免疫力低下以及恶性肿瘤，对胃癌多种免疫细胞也有调节作用。

新近一项回顾性研究显示胸腺肽α1可改善结肠癌患者围手术期免疫功能及远期预后。目前以程序性死亡受体-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂业已成为中晚期胃癌治疗的重要手段。但是考虑到免疫治疗过程中，免疫副反应发生的风险，此类药物在进展期胃癌围手术期的应用仍需谨慎对待。

2.6 营养治疗

进展期胃癌患者由于肿瘤代谢，消化道功能受损等原因，多存在不同程度的营养不良。由于肿瘤细胞的Warburg效应，以糖酵解为主要能量获取方式，大量竞争摄取同样是维持免疫细胞正常功能的葡萄糖，以及肿瘤细胞脂质和氨基酸等代谢改变，造成患者抗肿瘤免疫功能受损。因此肿瘤患者全程化的营养治疗，不仅是患者术前预康复，术后快速康复，辅助治疗阶段的营养支撑；更是患者抗肿瘤免疫功能维持的必要条件。胃癌患者营养状态对其预后存在重要影响。本中心也正在进行一项胃癌全程化营养治疗的临床研究，将会为营养治疗影响术后免疫功能和生存预后提供更扎实的临床证据。

3. 结语

现阶段进展期胃癌总体的生存预后仍然并不理想，仍然是世界范围内的治疗难题。2023国家卫健委等部门发布的《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》中提出总体癌症5年生存率达到46.6%。胃癌患者目前的总体生存情况距离这一目标还有很大距离。

胃癌根治切除作为其唯一可能的治愈手段，为患者带来了长期生存的希望，但同时手术创伤的应激不可避免地会带来炎症、高凝、神经内分泌功能紊乱、免疫抑制等负向反应。因此，在保证规范化胃癌根治手术的质量，提高围手术期辅助治疗效果，推进个体化全程化管理理念的同时，实施以微创手术为核心的进展期胃癌围手术期优化管理策略，应可通过减应激、维稳态进一步改善进展期胃癌患者的生存预后。

来源：相小松,苏钰,郭飞龙,等.胃癌围手术期优化管理的研究进展[J].医学研究与战创伤救治,2024,37（06）:663-668.

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