作者：朱思敏，广东医科大学；廖小卒，尹 晴，李斌飞，广东省中山市人民医院麻醉科

体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）是用人工管路把体内静脉血引流出来，通过氧合器进行二氧化碳的清除和血液的氧合，再通过离心泵把氧合血输回至体内满足机体氧气需要，以完全或部分替代患者的心肺功能，从而为挽救和恢复患者心肺功能赢得时间，是一种临时生命支持系统。

ECMO 治疗期间的并发症是影响ECMO 患者预后的因素之一，其中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）与液体超负荷（fluidoverload, FO）可相互继发，明显增加ECMO 患者的死亡率及延长ECMO 的运行时间，并且继发于AKI 的FO 是患者死亡的独立危险因素。连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）可以代替肾脏功能维持内环境稳定，是目前血流动力学不稳定的ECMO 患者最常见的肾脏替代治疗形式。

目前关于ECMO 联合CRRT 的指征和时机、联合方式、抗凝策略和抗生素剂量的调整均无统一标准，多由各中心根据自己的经验开展。本文综述国内外文献，探讨ECMO 相关AKI 的发生机制、ECMO 联合CRRT 的应用时机、连接方式、抗凝管理和抗生素剂量的调整、患者预后等相关问题。

1. ECMO 相关AKI

AKI 是ECMO 患者最常见的并发症，一项大型荟萃分析报道，ECMO 相关AKI 的发生率高达62.8%。AKI 可延长ECMO 治疗时间，增加患者死亡率和慢性肾脏病发病率，且AKI 的严重程度越高，患者的结局越差。目前，ECMO 相关AKI的发病机制是复杂且不明确的。患者先前存在的原发疾病（呼吸衰竭、心力衰竭、败血症）以及ECMO 治疗前采取的一系列抢救措施，如大量补液、利尿剂、血管活性药、抗生素、机械正压通气等均可引起肾功能损伤。

ECMO 启动后血管活性药物的调整引起的快速血流动力学变化造成肾脏缺血再灌注损伤，静脉- 动脉（veno-arterial,V-A）ECMO 产生的非搏动性血流可能不足以维持肾脏灌注。与ECMO 相关的其他因素使患者易发生或加重AKI，如血液与ECMO 管路接触引起的全身炎症反应、溶血、出血、微循环功能障碍和凝血功能异常。

2. ECMO 联合CRRT 的适应证和时机

一项涉及65 个国际ECMO 中心的研究发现，ECMO 开始CRRT 的适应证为FO 治疗（43%）、AKI（35%）、FO 预防（16%）、电解质紊乱（4%）和其他（2%）。研究显示，目前FO 的治疗或预防已成为各大ECMO 中心开始启动CRRT 治疗的主要适应证，所占比例高达85%，且CRRT 作为一种常规治疗手段用于治疗ECMO 患儿FO 和AKI。

FO 是患者死亡的独立危险因素，可明显增加ECMO 患者的死亡率及延长ECMO 的运行时间，根据体外生命支持组织的建议是将细胞外液容量恢复到正常（干重）的状态并保持。在临床中，高钾血症（K+ ≥ 6 mmol /L）、严重酸中毒（pH ≤ 7. 15）、血清尿素 > 36 mmol / L、少尿[ < 0. 3 ml /（kg·h）持续24 h 或无尿持续12 h] 发生时，应紧急启动CRRT 治疗已成为共识，但对于无此类并发症的危重患者启动CRRT 的最佳时机还未确定。

一项大型荟萃分析显示尽早开始CRRT 可以提高生存率；关于儿童的单中心研究也表明早期开始CRRT 与改善预后相关，但各研究中对“早期CRRT”并无明确定义，具有较大误差。一项前瞻性研究发现，早期CRRT（ECMO 启动后72 h 内）与晚期CRRT 生存率差异无统计学意义。

从理论上说，早启动CRRT治疗可尽早纠正AKI 和水电解质酸碱平衡紊乱、清除炎性介质和调节免疫功能。另一方面，晚启动CRRT 治疗可能有时间让肾脏自我恢复，从而避免不必要的CRRT 治疗及相关并发症，减少医疗资源的浪费和治疗费用。

第21 届急性透析质量倡议专家委员会会议得出结论，没有证据表明在ECMO 患者中优先使用CRRT 有益，目前认为当患者对利尿剂无效时应启动CRRT。

3. CRRT 的模式选择和管路连接方式

CRRT 的模式主要包括连续V-V 血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）、连续V-V 血液透析（continuous veno-venous hemodialysis,CVVHD）、连续V-V 血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF）和缓慢连续超滤（slow continuous ultrafiltration,SCUF），其中CVVH 和CVVHDF 在临床上最常用。

不同CRRT 模式清除溶质的机制不同，CVVH 是通过跨膜压力梯度的对流作用来清除血液中的中分子物质；CVVHD 是利用跨膜浓度梯度的弥散功能来清除小分子物质，如钾、尿素和肌酐；CVVHDF 则可结合CVVH 对流和CVVHD 的弥散作用清除中小分子物质，还可以通过血液透析的方式清除细胞因子、炎性介质等大分子物质。

多项研究表明，ECMO 联合使用CRRT 中的CVVH模式和CVVHDF 模式均可达到一定的治疗效果，且不影响预后。不同的CRRT 模式各有其优缺点，在临床中应根据患者病情需要及检验结果进行选择。有3 种常用的方式连接ECMO 和CRRT：第一种是建立独立于ECMO 回路的CRRT 通路，两者之间各自运行，互不干扰，但会增加导管相关并发症如感染、出血和血栓的风险和管道护理的困难。

第二种是在ECMO 回路中引入血液滤过器，具有相对简单和经济高效的优点，缺点是血滤器回路中缺乏压力监测，超滤量误差大，溶质清除率有限，需要额外连接静脉输液泵以控制超滤液量，这可能会增加溶血或血栓、血流动力学紊乱的风险。

第三种将CRRT 装置连接于ECMO 回路中，既可以监测回路压力，避免超滤量不准确，又可以延长过滤器寿命，是目前各中心最常用的连接方式。但将CRRT 装置连接到ECMO 回路中会导致CRRT 回路中压力的改变，高压可能导致治疗中断或回路停止。两者常用的连接方式为CRRT 入口端连接在离心泵之前或之后，CRRT 出口端连接在离心泵之前或者离心泵与膜肺氧合器之间。

有研究报道，将CRRT 装置连接到ECMO回路中是安全可行的，且CRRT 装置在ECMO 回路中的位置对CRRT 过滤器的寿命及患者的预后均无统计学差异。Na 等人报告在CRRT 回路的入口端和出口端都施加压力控制备用线以避免CRRT 回路内的高正压或负压，此方法可延长CRRT 过滤器的寿命，并降低患者的死亡率。

至今，还没有明确的指南指出哪种连接方式可以加强治疗效果和减少并发症，主要取决于各机构医师的经验和设备的可行性。寻找一种既高效又安全的方法将CRRT 装置连接到ECMO 回路中仍然是当前研究的重点。

4. ECMO 联合CRRT 的抗凝管理

普通肝素（unfractionated heparin, UFH）仍然是目前ECMO 患者使用最广泛的抗凝药物，目前局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation,RCA）是CRRT 的标准抗凝方式，其安全性和有效性得到了充分的验证。相关研究发现与单纯UFH 抗凝患者相比，RCA+UFH 抗凝患者住院死亡率无明显差异，并且未发生与RCA 明显相关的并发症，还可降低CRRT 管路凝血发生率、延长CRRT 过滤器寿命、减少输血量。

在严重凝血功能障碍或高出血风险患者中，无法使用全身抗凝时，可在CRRT 回路中使用RCA 以维持CRRT 运行，并且不会增加出血风险。在ECMO 联合CRRT 治疗时，可考虑在CRRT 管路中添加RCA 抗凝。在ECMO 患者使用UFH 抗凝期间， 活化凝血时间（activated clotting time, ACT） 的目标范围是180 ~ 220 s，而活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）的范围是60 ~ 80 s。

有研究表明，ACT 值与肝素剂量之间相关性较差，APTT 值与肝素剂量相关性中等，且ACT 与APTT 之间没有关联，所以ACT 是监测UFH 抗凝的不可靠指标，另外APTT 测量的结果存在较大差异，不建议单独使用APTT 来评估抗凝的疗效或肝素抵抗程度。

抗凝血因子Ⅹa 浓度可直接测量出肝素对Ⅹa 因子的抑制，正常范围在0.3 ~ 0.7 U/ml，与APTT 和ACT 相比，抗Ⅹa 浓度与肝素剂量存在更强的相关性，因此越来越多地用于测量肝素的抗凝效果，特别是在ECMO 患儿中，但其不能单独代表患者的整体凝血功能，需结合其他凝血指标来评估。

血栓弹力图通过测定血凝块生成速度、强度及血凝块稳定性能动态反映出患者整体凝血功能和纤溶情况，常用于监测出凝血并发症的发生和指导输血治疗。虽然以上凝血监测指标常用于指导抗凝，但仍不能准确预测临床相关的出血或血栓形成事件的发生，因此抗凝监测和管理仍然是目前ECMO 患者管理的重大挑战。

5. ECMO 联合CRRT 的抗生素管理

接受ECMO 联合CRRT 支持治疗的患者可使抗菌药物的药动学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）发生改变，ECMO 可增加循环回路的容量以及通过其辅助装置对药物进行灭活、吸附和不同程度的隔离，从而影响药物的PK，而CRRT 一般是通过增大药物分布容积和增加药物清除率来影响药物的PK。

目前关于ECMO 对抗菌药物PK/PD 影响的研究有限，根据已有研究显示，新生儿和儿童受ECMO 影响明显，而成人ECMO 对大多数抗菌药物的影响很小。有文献显示，在接受ECMO 治疗的成年患者中，万古霉素、哌拉西林/ 他唑巴坦、美罗培南、阿奇霉素、阿米卡星和卡泊芬净的PK 没有显著变化。

有文献报道，接受CRRT 治疗期间，头孢曲松、莫西沙星、克林霉素、阿奇霉素、多粘菌素B、利奈唑胺、伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净无需调整用药剂量，氟氯西林、哌拉西拉/他唑巴坦需要上调剂量，美罗培南、亚胺培南应根据CRRT 的流速及病原体的最低抑菌浓度进行调整，阿米卡星、万古霉素、替考拉宁无明确的推荐剂量，应根据治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）调整个体剂量。目前尚无关于ECMO 联合CRRT 治疗时抗菌药物剂量调整的权威指南，有条件时应通过TDM 调整用药，有助于改善患者药物治疗有效性和安全性。

6. 预后

目前有关ECMO 联合CRRT 治疗的有效性及安全性尚存在争议。有研究报道，ECMO 联合CRRT 治疗的患者较单独接受ECMO 治疗的患者具有更高的院内死亡率。在比利时学者发表的一篇回顾性研究中发现应用CRRT 治疗并未增加ECMO 患者的院内死亡率。在相关研究中也没有发现ECMO 联合CRRT 治疗增加并发症发生率，但是有研究提出儿童中ECMO 联合CRRT 治疗会增加血小板的输入量，这可能是由于CRRT导致血小板减少，而输入血小板可减轻出血。

一篇关于ECMO 联合CRRT 治疗的系统性评价显示，虽然联合组有更高的死亡率和更长的ECMO治疗时间，但是两者联合改善液体平衡和维持内环境紊乱是安全有效的。根据目前的文献报道结果来看，ECMO 联合CRRT 治疗的患者院内死亡率居高不下，相关文献报道患者死亡率可高达80%，这在一定程度上说明接受CRRT 治疗的ECMO 患者本身存在病情重、病死率高的风险。

另一方面，当ECMO 患者需要接受CRRT 治疗时，意味着患者可能同时合并AKI 或FO，已知AKI和FO 是ECMO 患者死亡的独立危险因素，死亡率更高。目前关于患者ECMO 联合CRRT 治疗的肾脏预后的研究较少。两项关于儿童接受ECMO 和CRRT 联合治疗的研究显示，在无原发性肾脏疾病的情况下，需要长期肾脏替代治疗的需求分别为4% 和6%。但在成人的研究中发现，幸存患者在出院时需要肾脏替代治疗的需求明显增加。有文献报道，在ECMO 和CRRT 的联合治疗下患者可提高生存率，但较长时间的CRRT治疗可能增加患者终身透析和延长呼吸机支持的风险。

7. 结语

ECMO 联合CRRT 治疗是多器官支持治疗概念的一部分，有可能改善危重患者的预后并降低死亡率，但关于CRRT 的治疗时机、管路连接方式、抗凝策略和抗生素剂量的调整仍存在各种挑战，未来需要开展更多高质量的前瞻性研究以获得更多的证据，使临床工作更安全有效地开展。

来源：朱思敏,廖小卒,尹晴,等.连续性肾脏替代治疗应用于体外膜氧合患者的研究进展[J].中国体外循环杂志,2024,22(03):246-250.

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