作者：郝世杰，山东中医药大学；邹建鹏，山东中医药大学附属医院
当前，针对SCI 后呼吸功能障碍临床主要采用药物、手术和呼吸功能训练的综合治疗，对呼吸功能的长期恢复疗效并不显著，因为SCI 后会出现呼吸神经网络的破坏，导致支配呼吸肌的神经传导通路中断，而传统治疗方法无法修复受损的神经环路和促进神经再生，因此，寻求有效的治疗方法来重建呼吸神经通路，增强呼吸神经可塑性将成为解决SCI后呼吸功能障碍的根本途径。
神经调控技术作为一种新兴的生物医学技术，对促进受损的神经功能恢复产生了深远的影响，该技术包含有创和无创两种方式，通过植入和非植入设备，利用电、磁和化学等手段调节神经系统的神经元、神经信号通路及神经网络活动性，从而改善受损神经功能状态。
随着神经调控技术的发展和成熟，该技术被逐渐用于SCI 后呼吸康复治疗中。针对SCI 后呼吸功能障碍常用的神经调控技术包括膈神经电刺激、脊髓内微刺激技术（intraspinal microstimulation，ISMS）、经颅磁刺激技术（transcranial magnetic stimulation，TMS）和脊髓磁刺激技术，其机制可能在于对呼吸神经网络的调控，包括呼吸神经传导通路的激活和重建、脑源性神经生长因子的上调、脊髓神经炎症的抑制等，达到增强呼吸神经可塑性的作用。因此，神经调控技术有望成为改善SCI 后呼吸功能障碍有潜力的康复治疗方法，并取得功能恢复的长期获益。
1. 神经调控技术的作用机制
1.1 激活和重建呼吸神经传导通路
人体正常的呼吸功能是由延髓呼吸中枢的下行球状脊髓呼吸通路支配呼吸肌形成的，同时呼吸中枢又受到上位大脑皮质的调控，SCI 后呼吸功能障碍的形成则是由于脊髓内呼吸神经网络受损导致的，因此，激活和重建该中枢呼吸神经通路是长期改善SCI 后呼吸功能障碍的有潜力的治疗方法。
有研究证实膈神经电刺激可以激活受损的脊髓呼吸神经通路，改善呼吸功能，由于膈神经电刺激通过脉冲电刺激膈神经，促进膈肌运动单元的募集，重建膈神经对膈肌运动功能的支配，进而引起膈肌产生规律、持续性收缩，增加膈肌运动，提高肺容量，改善肺通气和
Sunshine 等研究表明ISMS 可以刺激脊髓呼吸神经网络，调控呼吸功能。与脊髓硬膜外电刺激和肌肉直接刺激相比，ISMS 具有可选择性刺激脊髓呼吸神经网络成分的作用，尤其是与吸气功能相关的膈肌脊髓前角运动神经元，进而增强膈肌运动。ISMS 的优势还体现在它可以通过激活本体脊髓神经元进而更有效地共同激活多个脊髓呼吸运动神经元池，促进膈肌和肋间外肌的协同运动，并且对于ISMS激活协同运动模式的位置并不需要在多个离散区域植入，在整个颈髓区域均可诱导。
此外，Vinit等发现TMS可通过调节大脑皮质的兴奋性激活呼吸脊髓上行神经通路，下行的动作电位作用于膈肌，增强了膈肌运动，进而增加呼吸输出量，改善呼吸功能。Rana 等也证实脊髓磁刺激技术可激活脊髓呼吸神经通路，诱发双侧膈肌动作电位增强，改善呼吸功能。因此，神经调控技术可能通过激活和重建呼吸神经通路促进SCI后呼吸功能障碍的长期恢复。
1.2 上调脑源性神经生长因子
脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）具有调控神经系统功能的重要作用，可以促进神经元再生、抑制神经元凋亡。SCI 后由于损伤处神经胶质瘢痕的形成，阻碍了轴突蛋白的表达，进而阻碍神经再生。BDNF对SCI后神经元修复和神经传导具有保护作用，其含量的增加为远端脊髓神经细胞的生长、分化，突触发生及轴突的形成和生长提供营养支持和有利的微环境，增加上位中枢对远端运动神经元池的下行驱动。
有研究发现BDNF为SCI 后呼吸神经可塑性提供了重要的营养支持，增强了膈肌运动神经元的神经可塑性，促进了膈肌运动神经元兴奋性的突触传递，进而增强膈肌运动。因此，上调BDNF水平可能长期改善SCI 后呼吸功能障碍。高志云等研究表明
殷睿安等研究也显示rTMS联合运动训练可显著促进SCI大鼠BDNF含量增加。此外，叶青等观察电针联合重复经颅磁刺激对SCI 大鼠BDNF及其受体酪氨酸蛋白激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）蛋白的影响，结果显示联合组大鼠在干预7 d 后脊髓组织中的BDNF及其受体TrkB 蛋白表达均明显升高，且较单纯电针组疗效更显著，说明rTMS可能通过上调BDNF 及其受体TrkB 蛋白水平促进SCI 后神经功能恢复。因此，猜想神经调控技术可能通过上调BDNF水平促进SCI 后呼吸神经可塑性，进而促进呼吸功能恢复。由于当前相关研究直接证据缺乏，因此可能成为未来一个潜在的研究方向。
1.3 抑制脊髓神经炎症
SCI 后呼吸功能障碍与脊髓神经炎症有关，脊髓受损后的炎症反应不仅局限于损伤部位，还会累及肺组织。Chu 等研究发现T10 SCI大鼠术后6 h肺组织出现了明显的炎症反应，表现为
脊髓电刺激（spinal cordelectrical stimulation，SCS）具有抑制脊髓神经炎症的作用，Sun等研究表明SCS 可通过抑制神经损伤侧背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）释放集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF1），降低脊髓中CSF1 水平，从而抑制小胶质细胞活化，由于小胶质细胞活化会释放炎性因子，因此SCS 可以抑制炎症反应。
同时，有研究也发现SCS 可以抑制脊髓小胶质细胞p38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）通路激活，p38 MAPK 通路在炎性反应中发挥重要作用，进而SCS 可以减少下游肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-1β（Interleukin-1 β，IL-1β）炎症因子的释放。因此，神经调控技术可能通过抑制炎症反应促进SCI后呼吸功能恢复。
2. 神经调控技术在SCI后呼吸康复中的应用
2.1 无创神经调控技术
2.1.1 体外膈肌起搏治疗
体外膈肌起搏治疗因其具有无创、安全、易操作等特点，应用范围相对广泛，并已被纳入神经重症呼吸康复专家共识和指南。在临床应用过程中，体外膈肌起搏治疗参数选择对疗效发挥和安全性非常重要，体外膈肌起搏治疗的部位为小电极分别置于左右两侧胸锁
越来越多的研究已证实体外膈肌起搏治疗对SCI 后呼吸功能恢复的积极作用，傅晓倩等使用体外膈肌起搏对颈髓损伤患者进行治疗，治疗方案选取平衡双向刺激，脉冲频率40～50 Hz，脉宽100~200 μs，脉冲幅度10～15 mA，起搏次数为10～19 次/min，经过8 周每天20 min的治疗，结果发现患者的肺功能指标、膈肌活动度和膈肌变化率均明显改善。
鄢茵等研究也证实体外膈肌起搏器联合呼吸训练对改善颈段SCI 患者呼吸功能的积极作用，除了肺功能指标和膈肌活动度的改善，还发现患者肺部病原菌检出率降低。因此，膈神经电刺激通过调控膈肌的神经支配，帮助重建受损的呼吸神经环路，改善SCI后受损的呼吸功能。
2.1.2 TMS
TMS是基于电磁感应的局灶性脑刺激的非侵入式治疗技术，通过磁信号透过颅骨刺激大脑神经，并且通过调节刺激频率调控皮质神经细胞的膜电位变化，影响脑内的神经电活动和代谢活动，达到兴奋或抑制大脑皮质的目的。TMS具有无创、安全性高的特点，不会产生疼痛的感觉，患者接受度较高。
TMS 常用的治疗参数包括线圈放置的位置、刺激的模式、脉冲、频率等，研究显示当线圈的中心位于距前囟尾部6 mm处时，所记录的膈肌运动诱发电位最大。TMS常用的刺激模式为间断爆发刺激模式，以50 Hz脉冲、5 Hz重复频率，600 个脉冲，80%运动阈值方案的刺激强度对SCI 后呼吸功能改善的疗效较显著。Vinit 等使用人体8 字形线圈对成年雄性SD 大鼠行TMS治疗观察对膈肌运动的影响，研究结果显示大鼠的膈肌运动增强，呼吸功能改善。
赵东升等使用TMS作用于颈髓损伤患者C7、T9 节段，研究结果显示患者的呼吸功能和排痰能力均改善，降低了使用呼吸机的时间和肺部感染的发生率。此外，Bjerkefors 等进行的临床研究观察了TMS对T6 以上运动完全性SCI 患者腹肌功能恢复的影响，研究中使用TMS刺激初级运动皮质的腹部区域，通过表面
2.1.3 脊髓磁刺激技术
脊髓磁刺激技术是一种调节SCI 后膈肌运动输出和检查膈肌功能的实用方法，具有非侵入性、安全及易操作的特点。脊髓磁刺激的最佳位置为将大鼠的头置于离8字形线圈中心左右30 mm处，此时研究发现实验大鼠双侧膈肌的动作电位均被触发，说明脊髓外侧磁刺激可以明显的激活膈肌，而脊髓中央磁刺激并不会引起明显的膈肌反应，脊髓磁刺激的这种特定位置效应可能与延髓呼吸通路和膈运动神经元的位置有关，因为从延髓到颈脊髓的球状脊髓呼吸通路主要位于外侧和背外侧神经索。
Lee 等研究证实脊髓磁刺激对改善脊髓后膈肌功能的积极疗效。此外，单侧脊髓外侧磁刺激可以诱发双侧的膈肌反应，说明单侧脊髓磁刺激也可能激活交叉通路，诱发对侧膈肌反应，但同侧膈肌动作电位诱发的潜伏期通常早于对侧，说明脊髓中间神经元可能介导交叉的呼吸通路。因此，脊髓磁刺激的作用机制可能在于对呼吸神经通路的调控，增强脊髓的兴奋性，诱导呼吸神经可塑性，但具体的机制仍不清晰，需进一步深入研究探讨。
2.2 有创神经调控技术
2.2.1 ISMS
SCS 通过有创的方式将刺激电极直接植入到脊髓相应节段，加强脊髓与周围神经的连接，具有准确、刺激强度大的特点。ISMS 是使用微丝或微电极阵列直接刺激脊髓神经通路，通过使用刺激器和恒流刺激隔离单元（S88X和SIU-C；Grass Technologies，Warwick，RI）以逐渐降低的电流（200、100、50 μA）、100 Hz的刺激频率、0.3 ms的单脉冲持续时间提供重复的250 ms刺激序列的强度对相应脊髓节段进行刺激对改善SCI后膈肌运动和呼吸功能具有积极的疗效。
Mercier 等使用ISMS 直接刺激C2Hx 成年大鼠C4 节段上方脊髓，研究结果发现实验大鼠的膈肌节律性运动增强，说明ISMS 激活了膈肌运动神经元，加强了膈神经对膈肌运动的调控，进而促进自主呼吸、增加肺容量、改善呼吸功能。此外，也有研究显示脊髓内电刺激可以增加气道内气体流速和气道压力，诱发和增强咳嗽功能，有效排除气道内分泌物，预防肺部感染等呼吸系统并发症。因此，ISMS 通过调控呼吸神经网络对促进SCI 后呼吸功能恢复发挥了积极作用。
然而，当前相关研究仍然较少，且以
2.2.2 植入式膈神经电刺激
当前临床上使用的膈神经电刺激方式除了体外膈肌起搏治疗，还包括植入式膈肌起搏。临时经静脉膈肌起搏（temporary transvenous diaphragmatic pacing，TTVDP）作为一项植入式膈肌起搏的新技术，其疗效和安全性在一项多中心、随机对照试验中得到证实。
3. 神经调控技术在SCI后呼吸康复应用中存在的问题
虽然神经调控技术对改善SCI 后呼吸功能恢复发挥了积极的疗效，可能成为一种非常有潜力的康复治疗方法，但在应用过程中仍存在一些不容忽视的问题。首先，值得注意的是颈髓损伤的四肢瘫患者持续的膈肌起搏治疗容易导致膈肌疲劳。
此外，在神经调控技术干预过程中如果出现各种反复、持续的伤害性输入时，包括以非同步方式传递的刺激（不可控的电刺激）、外周皮肤受损（炎症）等，可能会诱导神经可塑性适应性不良的（有害的）症状，因为这些伤害性刺激会激活脊髓中伤害性（疼痛）的中枢敏化通路，导致患者出现适应不良的疼痛状态。
以上这些问题都将会影响神经调控技术在SCI 后呼吸功能康复中的应用效果和应用进程，因此，在神经调控技术实施过程中，应注意各种电刺激技术操作的规范性，探讨安全有效的应用方案，规避神经可塑性应用的缺陷。
4. 结论与展望
目前，神经调控技术已经逐渐从动物实验水平走向初步的临床试验，并取得了一定的研究成果，随着脑科学、人工智能及科技的发展和进步，神经调控技术在SCI 功能恢复中的应用将更加广泛。本综述发现神经调控技术通过调控呼吸神经网络，促进SCI 后与通气相关的受损神经环路的修复，增强呼吸神经可塑性，为SCI 后呼吸功能障碍的长期恢复提供了新的治疗思路，为建立SCI 患者基于“呼吸神经网络”的临床康复治疗体系提供科学依据。虽然神经再生和神经发育在中枢神经损伤修复研究中取得了一定的进展，但神经环路重建和功能恢复仍是巨大的难题和挑战，并将成为一个长期而艰巨的过程。
总之，SCI后神经可塑性成为研究热点，诱导和增强呼吸神经可塑性可能是促进SCI 后呼吸功能障碍长期恢复的新的切入点，而神经调控技术通过调控SCI 后受损的呼吸神经网络增强呼吸神经可塑性，可能成为SCI后呼吸功能障碍有潜力的康复治疗方法。
来源：郝世杰,邹建鹏.神经调控技术治疗脊髓损伤后呼吸功能障碍的机制及研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(11):665-668.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20230633.
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