导读

作为一年一度的亚洲肿瘤界盛会，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）于新加坡当地时间12月6日~8日盛大召开，旨在展示和讨论亚洲地区肿瘤学领域的最新临床科研进展，进一步推动学术交流和共同进步。本届ESMO Asia大会上，TOURMALINE研究以口头报告的形式汇报了度伐利尤单抗30分钟输注联合以吉西他滨为基础的化疗方案一线治疗晚期胆道癌（BTC）安全性的初步结果¹。为此，医脉通特邀西安交通大学第一附属医院耿智敏教授深度解读该研究数据，并探讨BTC诊疗的新方向和新思路。

精进不休，TOURMALINE激活BTC免疫治疗“加速引擎”

TOURMALINE研究是一项（NCT05771480）正在进行的单臂、开放标签、全球3b期临床研究，评估了度伐利尤单抗联合以吉西他滨为基础的（G-based）化疗方案作为晚期BTC患者一线治疗的安全性和有效性。本次ESMO Asia会议中，公布了初步的安全性数据，其中包括度伐利尤单抗输注30分钟的安全性评估。 

TOURMALINE研究共纳入140例BTC患者，包括TOPAZ-1研究中排除在外的患者，如ECOG PS评分为2、壶腹癌、以及术后或辅助治疗后6个月内复发的患者。纳入患者接受度伐利尤单抗（1500mg）以及研究者选择的G-based化疗方案（度伐利尤单抗+吉西他滨单独使用，或与顺铂[仅 ECOG PS评分为2患者使用]、卡铂、奥沙利铂、替吉奥[S-1]、顺铂+白蛋白结合型紫杉醇联合使用）。度伐利尤单抗每3周给药一次（Q3W），联合G-based化疗方案（Q3W），度伐利尤单抗给药8个周期；或联合吉西他滨（Q4W）+顺铂+S-1（Q2W），度伐利尤单抗给药4个周期。截至数据截止日期（2024年3月27日），62例患者接受了至少2个周期的度伐利尤单抗治疗，并被纳入安全性数据审查。其中，93.5%的患者为亚洲人；中位年龄为66岁；22.6%的患者为局部晚期BTC，77.4%的患者为局部晚期或转移性BTC；在筛查时，24.2%的患者ECOG PS评分为2，与TOPAZ-1研究（NCT03875235）纳入患者相比，这些患者的疾病状态更差。

图1 TOURMALINE研究设计

安全性分析显示，所有患者接受了1~10个周期的度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗的中位暴露时间为4.26个月。20例（32.3%）的患者发生度伐利尤单抗剂量延迟，其中3例被认为与度伐利尤单抗导致的不良事件（AE）有关。没有患者发生度伐利尤单抗剂量中断。

图2 TOURMALINE研究度伐利尤单抗剂量延迟数据

在G-based化疗方案中加入度伐利尤单抗，均未发现新的安全性信号。98.4%的患者报告了AE，29%的患者经历了严重AE（sAE），未发生AE导致的死亡。常见不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、疲劳等。 

图3 TOURMALINE研究安全性数据 

第一周期度伐利尤单抗输注时间为60分钟。从第2周期开始，度伐利尤单抗输注时间减为30分钟。结果显示，输液相关反应（1.6%）及过敏反应（1.6%）的发生率与TOPAZ-1研究相当。1例患者在度伐利尤单抗+吉西他滨+奥沙利铂治疗第4周期出现了输液反应相关AE（可能与奥沙利铂有关）。 

图4 化疗药物输液相关反应和过敏反应数据 

综上所述，度伐利尤单抗输注30分钟和60分钟的安全性相似，在G-based化疗方案中加入度伐利尤单抗，均未发现新的安全性信号。且将度伐利尤单抗输注时间从60分钟缩短至30分钟并没有增加输液相关反应的数量。

专家点评

BTC是一种高度恶性的实体瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%。近年来发病率呈上升趋势²。BTC异质性高，侵袭性强，诊断时多为晚期，生存期不足1年，5年生存率<5%³。晚期BTC患者临床治疗手段有限，吉西他滨联合顺铂（GC）方案多年来是临床上用于晚期BTC的标准一线治疗方案，但总体获益有限。近年来免疫治疗在多种恶性实体肿瘤中取得了很大的突破，在晚期BTC中也显示了初步的疗效及良好的安全性，为晚期BTC的治疗带来了曙光。

TOPAZ-1研究作为全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验，开启了BTC免疫治疗的新篇章。TOPAZ-1研究旨在评估度伐利尤单抗联合GC方案与安慰剂联合GC方案作为BTC一线治疗的疗效和安全性⁴。最终，该试验获得了OS、PFS和ORR疗效指标的全面改善，3年随访数据也进一步证明了度伐利尤单抗+GC方案在BTC患者中具有临床意义的长期生存获益⁵。这一突破推动了晚期BTC一线治疗进入免疫时代，为临床实践带来了巨大变革。

2024 ESMO Asia大会上，TOURMALINE研究评估了度伐利尤单抗输注30分钟+G-based化疗方案一线治疗晚期BTC的安全性¹。值得关注的是，度伐利尤单抗采用静脉输注的给药方式，为避免快速输注可能引发的不良反应，其标准输注时间通常需要超过60分钟。然而，TOURMALINE研究将输注时间减缩短至30分钟，并纳入了体能状况较差的患者。结果显示，在G-based化疗方案中加入度伐利尤单抗，未发现新的安全性信号。且将度伐利尤单抗输注60分钟缩短至30分钟并没有增加输液相关反应的数量。表明度伐利尤单抗输注30分钟+G-based化疗方案在晚期BTC患者中具有可控、可耐受的安全性。这一发现意味着，患者在接受度伐利尤单抗治疗时，可以选择更短的输注时间，从而获得与传统标准输注方案相同的安全保障。相比标准输注方案，度伐利尤单抗输注30分钟的给药方式可缩短一半以上的给药时长。这不仅为患者提供了更加便捷治疗选择，更节省了医疗资源，提高了患者治疗的依从性，同时也有助于提升BTC治疗的临床管理水平。总体而言，这种改进不仅提升了患者的整体就医体验，也为临床实践的创新与发展开辟了新的方向。无独有偶，中国一项IIIb期TopDouble研究也探讨了度伐利尤单抗+G-based化疗方案在晚期BTC患者中的安全性，该研究同样纳入了ECOG PS为2的体能状态较差的患者⁶。研究结果表明，度伐利尤单抗+G-based化疗方案的安全性与TOPAZ-1研究一致，没有出现新的安全性信号，为更多的晚期BTC患者带来了希望。

综上所述，度伐利尤单抗+G-based化疗方案能够为晚期BTC患者带来良好的临床获益和可耐受的安全性。TOURMALINE研究度伐利尤单抗输注30分钟的给药方式更是有望为BTC患者带来便捷高效的治疗选择。相信随着临床研究的深入及治疗药物的增多，以及对BTC生物学特性认识的不断深入，新的突破指日可待。

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