作者：王犇，高德瑜，华北理工大学；王余，唐山市工人医院

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是基于各种病理过程的颅内小血管疾病的总称。同时CSVD 也是步态障碍的重要原因，严重影响患者的生活质量。T1 加权像（T1 weighted imaging，T1WI）、T2 加权像（T2 weighted imaging，T2WI）、T2 液体衰减反转恢复序列（T2 fluid attenuation inversion recovery，T2FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）等头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是诊断CSVD的首选影像学方法。

CSVD在MRI上可见多种组织学影像表现，CSVD 包含多个征象，近期发生的皮质下小梗死（recent small subcorticalinfarcts，RSSI）、假定血管源性腔隙、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）、脑皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis，cSS）、皮质微梗死（cortical microinfarct，CMI）。

常规MRI也可用于CSVD临床诊断，但基于常规的MRI方法有其局限性，并不能反映CSVD病变渐近式和微观的组织损伤。值得庆幸的是，一些最新的MRI技术能更好地评估CSVD 的严重程度和进展。例如最新弥散磁共振成像可以量化CSVD 病变微观组织的损伤和渐近式改变。弛豫定量、铁与髓鞘等定量MRI技术不但可以在分子水平上提供对CSVD 病变程度及发病机制的见解，而且也能监测氧代谢进而评价组织活性。

另外，实质性病变是脑血管病变的结果，仅能间接评估CSVD的影响，组织改变并不能反映血管完整性和功能的早期病理改变。因此，类似于血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性、脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）的血管功能的研究和对小血管本身结构和流速的直接成像能够更好地研究CSVD的发病机制，并有助于评估预后和疗效。

1. 定量磁共振成像在脑实质结构的应用

1.1 弥散MRI

弥散MRI 可利用水分子运动的方向依赖性无创地显示脑白质纤维束结构，还可利用多项参数具体量化白质的微观结构受损程度。其中较新颖的弥散MRI 模型包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusion kuitosis imaging，DKI）、神经突方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）和白质纤维网络在CSVD的应用，以及基于纤素的分析（fixel-based analysis，FBA）和纤维素自动定量分析（automated fiber-tract quantification，AFQ）等较新的白质纤维分析方式。

1.1.1 扩散张量成像

脑白质的微结构改变可来自传统DTI指标：部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、径向扩散系数（radial diffusivity，DR）和轴向扩散系数（axial diffusivity，DA）。但传统DTI技术无法克服自由水造成的容积效应。因此，一种新的双室模型(two-compartment model)应运而生，因此，Mayer 等通过建立一种新的双室模型得出新的指标自由水常数（free-water，FW）以及组织的部分各向异性（fractional anisotropy of the tissue，FA-t）值，结果显示：在CSVD患者中，脑室周围和深部白质的WMH都增加了周围正常脑白质（normal-appearing white matter，NAWM）的FW，但是FW的增长程度与脑室周围白信号的体积无关；WMH具有最高的FW和最低的FA-t 值，并且与WMH相距8 mm的NAWM内，距离WMH越近，相对应FW值也持续增加；FA-t 值的空间关系较为复杂，最高值位于与WMH相距4 mm的NAWM，且随着与WMH距离的增加而降低。

Yu 等把CSVD患者的WMH体积分成四个亚区，并分别计算四个亚区的FW值。在WMHs四个亚区中，随着FW的增加，表现纤维密度（apparent fiber density，AFD）呈逐渐减少的趋势，并且FW矫正后的DTI 参数也呈逐渐减少或增加的变化，表明细胞外间质的增加与白质微结构退化及腔隙灶的发生具有相关性。

1.1.2 多壳扩散MRI 模型

最近的研究探索了比DTI 更复杂的多方向的采样和更高、多个扩散b 值的扩散MRI模型，例如可以评价非高斯分布水分子的DKI与能够区分细胞内、细胞外和脑脊液三种微结构NODDI。该实验从44 例WMH体积负荷较低的CSVD患者中得到多壳层成像和先进的扩散模型最适合表征CSVD 的早期阶段的结论。同时，该实验纵向研究表明DTI和DKI参数的可重复性较好，而NODDI模型参数的可重复性较差。这些发现鼓励在多中心研究和临床护理中使用多壳层扩散成像，特别是DKI 来表征CSVD相关的白质损伤。同时该实验还表明DKI对微结构改变敏感，但缺乏特异性。

NODDI旨在使用多房室模型直接模拟神经突密度和神经突取向分散等微结构特征，可以反映脱髓鞘的神经突起方向离散度。在NODDI指标中，实验发现胞外体积分数的结果最好，表明CSVD中的扩散变化是由胞外自由水的增加所驱动。Wang等使用DKI与ASL来分别评估深部脑白质高信号与脑室旁高信号的隐秘白质损伤的范围，发现深部脑白质高信号损伤范围ASL为13 mm，DKI为8 mm。对于脑室旁高信号的白质损伤而言，DKI与ASL损伤范围相同，都是14 mm。

1.1.3 基于体素和白质纤维束的CSVD 的分析策略

基于CSVD的弥散MRI有多种分析策略, 基于骨架的空间统计方法（tract-based spatial stastiss，TBSS）是广泛应用的全脑白质分析方法。同时这种方法也易于在临床试验中实现。然而近些年的研究开始更加深入，例如分析全脑白质纤维节段的受损情况，Huang 等通过AFQ 技术分析144 例CSVD 患者，发现与正常人相比，CSVD患者右侧丘脑前辐射的中间成分和左侧丘脑前幅射的前半部分是影响CSVD相关的认知功能的纤维。

另外，前面所介绍的技术无法解决白质纤维束的交叉问题，因此基于Fixel 水平（体素内的特定纤维）而非体素水平的分析方法逐渐应用。Dewenter 等通过FBA的方法分析CSVD患者的白质纤维束，最终得到基于多壳扩散MRI 数据获得的纤维密度（fibre density，FD）和纤维横截面积（fibre cross-section，FC），发现纤维密度降低主要与较高的CSVD的负荷有关，同时得到CSVD和神经退化对白质完整性的不同影响的结论。

1.1.4 白质纤维束脑结构网络

最近研究表明，在CSVD的研究中，利用脑纤维束图和基于图谱的脑分割来重建的结构脑网络比静息态功能网络分析可靠得多，并能提供病理生理学方面的见解，如中心枢纽连接的重要性。Gesierich 等通过建立受试CSVD患者脑结构功能脑网络的方法，发现伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的患者功能网络完整性的改变介导皮质下CSVD负荷对典型认知障碍的影响，然而不能推广到非CADASIL 基因型的CSVD 患者。

Wang 等研究受试CSVD患者的WMH发生的不同脑叶，发现枕叶的WMH与执行功能的关系最为显著，位于枕叶的纤维束的完整程度与执行功能具有相关性，通过大钳（Forceps Major）相连接的视觉皮质区域活动异常与信息处理速度的下降关系紧密。

1.2 弛豫定量、铁与髓鞘成像

T1 和R2*弛豫测量法的结合被用做表现脑组织含水量变化。Guio 等的实验表明，在CSVD患者中，前颞极和额上回WMH与其他脑白质区WMH的机制不同。值得注意的是，他们推测这种差异可能与组织含水量的强烈变化有关，可能是白质水肿的结果。铁存在于多种脑细胞类型中，其沉积被认为是变性的标志。铁代谢被证明在CSVD中起调控作用。同时T2*或者R2*图谱被用作铁浓度的检查手段，并得到尸检验证的支持。

定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种特异性地乘以从T2*加权梯度回波序列获得的幅度和相位信息，进而研究铁代谢的一种MRI方法。E.Bauer 等的研究发现，与脑室周围WMH体积相比，CSVD患者的铁浓度与深部WMH体积的相关性更强。Li等的研究得到与无CMBs的CSVD患者和正常对照相比，合并CMBs的CSVD患者在丘脑、壳核和海马的易感性增加，以及更严重的认知功能下降的结论。

QSM有潜力为研究铁介导的病理过程与CSVD患者认知功能障碍的关系提供脑铁沉积的定量标志物。进一步得知铁定量可能是作为继发性神经变性的标志物，需要进一步的研究来探索。在CSVD研究中，量化髓鞘具有机制研究和临床试验的吸引力，脑组织的组织修复有可能以再髓鞘化的形式评估。磁共振中量化髓鞘的方式多种多样，但是主要方法包括弛豫测量法（Relaxometry）和磁化转移成像（Magnetization transfer imaging）。

目前最成熟和最先进的髓鞘成像技术是基于磁化传递。Park等通过研究99 例CSVD患者，在他们的WMH病灶中观察到髓鞘丢失，因为这些区域的髓鞘部分体积明显小于正常脑白质。此外，根据WMHs体积的不同，正常脑白质的髓鞘定量也存在显著差异。通过最近的纵向研究发现部分CSVD患者病变出现消退，因此髓鞘成像具有评价CSVD患者再髓鞘修复的前景。

1.3 利用血液磁化率评估脑氧代谢

R2*、QSM的测量值似乎不仅由铁的浓度决定，也由氧合状态决定。大脑的氧代谢情况可以反映脑组织的功能与活力。因此利用T2*、R2*、QSM成像评估大脑的摄氧情况的应用也逐渐增多。Kang等的研究就是基于BOLD效应的血管外T2*定量方法（extravascular T2*-based measurement integrating the BOLD effect）的qBOLD 模型得出氧摄取分数(oxygen extraction fraction，OEF)图，他们实验证明在CSVD患者早期WM损伤中，OEF比CBF更敏感。OEF与WMH负荷和NAWM微结构完整性的丧失相关，提示缺氧缺血在CSVD 发病机制中的作用。

Jiang等发现了阿尔茨海默病导致的老年认知障碍患者的OEF值比CSVD 导致老年认知障碍患者的OEF 值较高。该作者同时认为这种脑功能测量可以作为继于淀粉样蛋白和tau 蛋白在痴呆临床诊断中的影像补充。

2. 评价脑血管完整性与功能的磁共振成像

先进的MRI 技术也可以显示血管的功能或动态异常。越来越多的证据表明，内皮细胞功能障碍在CSVD病理生理学中起着关键作用，可导致血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)的渗透性增加。并且血脑屏障的受损可能导致基底膜的损伤和增厚，并伴随着血管壁硬度的增加。测量这种最初的渗漏性和随后的血管活性是了解CSVD病理生理途径的关键。

2.1 动态对比增强MRI-DCE评估BBB的通透性

常规MRI难以显示小血管病变造成的BBB破坏。动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是目前最广泛应用于评估小血管病变造成BBB 损伤的无创MRI 技术。DCE-MRI 的操作包括：缓慢注射顺磁性钆对比剂后，进行20～30 min 左右的T1加权扫描，观察对比剂在血液和血管外、细胞外空间聚集。

通过时间－信号强度曲线以及血液到大脑的转移常数Ktrans等半定量、定量参数来衡量造影剂按组织体积和药剂浓度输送到血管外的速率，以此评估BBB的受损情况。通过DCE-MRI 能更好地研究CSVD的机制。Li 等评估102 例低、中、高CSVD负荷患者的BBB通透性，发现整体BBB通透性与更高的WMH负荷相关。

Wong 等研究发现BBB损伤和较低的CBF在WMH内或靠近WMH处最强，在距离WMH更远的地方变得不明显。该实验进一步发现，在NAWM和WMH中，BBB损伤的增加与渗漏率和体积的增加及CBF的降低呈负相关，这种关系在靠近WMH的组织区域最强，并暗示NAWM中的BBB在WMH附近越来越受损，WMH的进展被认为是在其边界进行的。这表明BBB损伤可能发生在WMH形成之前。BBB通透性增加与CSVD相关的卒中、血管性认知障碍有关。Kerkhofs 等通过两年的随访发现CSVD患者BBB渗漏体积和白质和灰质结构中的渗漏率都与整体认知下降相关，尤其是执行功能的下降，其中灰质结构的关系最密切。

2.2 脑血管反应成像技术

渗漏的BBB导致血管僵硬和脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）受损，导致CSVD 中的组织损伤。引起血管扩张的方法多种多样，从基于任务的非惰性方法（如视觉闪烁刺激），到憋气以提高CO2水平和药物方法（给予乙酰唑胺）。但是对CVR 的评估，主要是通过对强效血管扩张剂CO2（浓度为6%，持续1～3 min）的阻断给药来进行。

Blair 等研究CSVD患者的多个颅内微血管功能指标，发现较低的CVR与较高的WMH负荷和较高的基底节PVS相关，与年龄、性别和血压无关。白质比皮质下灰质CVR 的关联更强。此外，较低的CVR与WMH的相关性在侧脑室周围强于深部WMH，这可能反映侧脑室周围更容易受到远端动脉血流动力学变化的影响，或者不同脑区WMH的发病机制不同。因为脑小血管对BOLD信号的变化敏感，并且即使在老年患者群体中，这种技术具有很好的耐受性。因此可以使用这种技术可用于监测药物的反应，以便进行分层和个性化用药。

3. 评估脑小血管本身的磁共振技术

通过放大豆纹动脉（lenticulostriate artery，LSA）等重要的脑小血管能更好地了解CSVD的机制。现如今7T 超高场强磁共振及3D 高分辨率MR 血管壁成像（three-dimensional high resolution vessel wall MRI，3D HR-VMI）在研究LSA 方向上已成为热点。张煜堃等利用3D HR-VMI 分析58 例CSVD患者的LSA得知，CSVD 组的LSA 数目少于正常对照组，同时LSA的数目也是CSVD 负荷评分增加的独立危险因素。12 年前首次用7T场强的MRA观察到个别的LSA。

Ling 等研究发现7T场强下的46 例CADASIL基因型患者的LSA分支较少，LSA分支似乎也与认知功能障碍有关。然而Seo 等研究发现CSVD患者中，腔隙数量与LSA分支数量显著相关，而与WMH严重程度和分支数量无关。这些MRI标记物与LSA分支存在差异的原因尚不清楚。

近年来，为了捕捉更早的病理改变，重点已经转向研究这些小的穿支动脉的功能。现在可用7T相位对比MRI直接测量这些血管的血流速度。Sun 等研究发现CSVD患者的LSA血流速度降低，同样LSA的血流速度与CSVD的其他病变和认知功能有关。

另外，Geurts 等进一步通过7T小血管成像分析其血管搏动性，得知在穿支小动脉两个不同的观察层面下，具有腔隙性脑梗死或深部CMB的CSVD患者可能表现为直接来源于小血管本身的血管搏动性增加。而近年来Kerkhof 等进一步发现，高血压患者LSAs 的搏动性指数较高，与是否存在CSVD无关。该作者认为高血压诱导的动脉重塑可能会改变脑内血流速度改变，进而可能导致脑组织损伤。

基于3D HR-VMI和7T磁共振对脑小血管的成像可以提供一个新的角度，并且有可能在更多永久性的实质损伤发生之前捕捉到早期病理变化。因此，除了需要更多的验证外，在未来的纵向研究中需要解决的主要问题是，体内小血管变化是否只是小血管病变的另一个结果，还是与实质病变和认知能力下降有因果关系。这些新技术为CSVD 疾病负荷和进展提供了新的量化指标，并提供了新的病理生理学见解，它们具备广泛的应用前景。弥散MRI 可用来检测CSVD 随时间的进展并且预测痴呆。弛豫，铁，以及髓鞘成像可见监测组织成分，评价脑组织的损伤与修复。

DCE-MRI 和CVR-MRI 可以监测疾病进展，为个体化用药提供依据。并且穿支小动脉成像能在小血管水平提供影像信息，可成为潜在的CSVD临床治疗终点。先进的MRI有助于更好地描述CSVD，并对其机制研究提供新的成像方法。只是现如今先进的技术很少用于常规的临床应用，并且这些成像技术也存在着扫描时间过长和信噪比较低的缺陷。技术验证的缺失和高昂的指导性工作也是更广泛临床应用的最明显挑战，这应该是未来研究的重点。

来源：王犇,高德瑜,王余.多模态磁共振成像技术分析脑小血管病的最新研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(11):660-664.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20230395.

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