作者：叶媛鑫，邵国良，浙江省肿瘤医院
肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，
免疫治疗的主要机制是诱导免疫细胞的激活以达到杀死肿瘤细胞的目的。免疫检查点抑制剂(immunecheck point inhibitors，ICIs)是免疫治疗的重要组成，它的临床反应模式也多种多样。除了传统的反应模式(进展、稳定、缓解)，还有非常规的反应模式，主要包括假性进展、超进展、分离反应等。
其中假性进展是指免疫治疗后出现瘤体先变大再缩小的现象。而超进展是指在治疗后病灶快速进展，其标准目前并未统一，有研究提出以“第一次随访评估时肿瘤进展，且肿瘤生长速度是使用免疫治疗前的2 倍以上”作为定义。所以，在早期评价及预测免疫治疗的效果，对NSCLC 患者具有重要的临床意义，本文将对目前的影像学评价和预测方法进行综述。
1.NSCLC 免疫治疗疗效的临床评价方法
当前临床上评估实体肿瘤治疗疗效主要依靠的对病灶大小的观察。实体肿瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST 1.1)是评估实体肿瘤的“金标准”，通过测量病灶长径的变化，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)和疾病稳定(SD)。但是RECIST 1.1 标准难以评估免疫治疗后病灶假性进展等反应。
2009 年，以世界卫生组织(WHO)标准为基础的免疫相关反应标准(immune-related response criteria，irRC)被提出，它提出两次连续的随访(间隔≥4 周)，通过测量靶病灶的二维参数(长径×短径)来判断治疗反应。随后，有学者提出使用肿瘤最长径来评估免疫治疗后肿瘤的反应，即实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(immune-related RECIST，irRECIST)。
2017 年，RECIST 工作组提出了实体肿瘤免疫疗效评价标准(immune RECIST，iRECIST)，在RECIST 1.1 标准的基础上引入了免疫不确定进展(iUPD)，将首次复查RECIST 1.1标准判断PD 的病灶标为iUPD，并将评估时间缩短至4 ~ 8周再次进行评价， 如果进展， 则被归入免疫明确进展(iCPD)。
2018 年发布的实体肿瘤免疫改良疗效评价标准(immune-modified RECIST，imRECIST)相比于RECIST 1.1最大的不同是不将“出现新病灶”以及“非靶病灶进展”定义为PD。新的标准考虑了免疫治疗的假性进展反应，有研究对比了RECIST 1.1 、irRECIST 和iRECIST 这三种评价标准，结果显示相较于RECIST 1.1 标准，irRECIST 标准和iRE-CIST 标准表现出了对假性进展更优的评估能力。但超进展的反应情况均并未被纳入以上的评估标准中。
2. NSCLC 免疫治疗疗效评价和预测的影像学新方法
2.1 CT 影像组学
随着人工智能(AI)在各个领域的应用，融合多学科的CT 影像组学(Radiomics)应运而生，研究的开展基于“医学图像中包含能够反映肿瘤病理生理的信息”的假设。多项研究表明CT 影像组学在预测NSCLC 免疫治疗疗效方面具有很大的潜力。Shen 等将接受免疫治疗的患者分成非进展组和进展组，通过对治疗前增强CT 图像的纹理分析和纹理特征提取，实现了对NSCLC 免疫治疗反应的初步预测，该研究最高预测效率为：敏感度88.2%，特异度76.3%，准确率81.9%。
Sun 等使用确定的影像组学特征区分肿瘤不同的免疫表型(免疫炎症和免疫沙漠)，对于接受免疫治疗的队列，高影像组学评分与治疗后3 个月和6 个月良好的临床受益相关，在多因素分析中，影像组学评分是最强的独立预后因素。Ligero 等尝试开发一种在晚期实体肿瘤上普适的模型用于筛选免疫治疗敏感的患者，其中包括了14个特征，该组特征在肺癌队列中的敏感度和特异度分别为73.0%和57.0%。对于预测肿瘤免疫治疗的超进展，Tunali 等通过提取NSCLC 患者的CT 图像特征(包括瘤内和瘤外)，并结合一些临床参数，开发了用于预测的联合模型，其曲线下面积(AUC)为0.804 ~0.865，准确率为73.4% ~82.3%，但是该研究的不足之处是缺乏外部队列的验证。
无独有偶，Vaidya等整合了治疗前瘤内及瘤周纹理，并创新性地量化了瘤周扭曲的血管结构，在纹理特征的基础上加上血管曲度参数，其模型区分了超进展和其他反应模式，训练集和测试集的AUC 分别为0.85 和0.96，显示了影像组学能够帮助识别存在超进展风险的患者。
不同于大部分的CT 影像组学研究使用基线期的数据，有学者使用差值影像组学(Delta-Radiomics)进行研究，即引入了时间或治疗后病灶变化的信息，以产生能够描述或预测特定临床情况的生物标记物。Khorrami 等提出了一种名为DelRADx 的方法，其量化了晚期NSCLC 患者基线期和免疫治疗后6 ~8 周影像组学特征的变化的百分比，并测试了DelRADx 在预测免疫检查点抑制剂治疗反应方面的价值，得出训练集和测试集的AUC 分别为0.82 和0.77。
Bara-bino 等用2 种方法定义了Delta-Radiomics 特征，分别是绝对差值(AD)和相对变异(RV)，即ΔVAD = VT0 - VT1、ΔVRV = (VT0 - VT1) / VT1，其中VT0 和VT1 分别代表治疗前和治疗后的影像组学特征，结论表明RV 的执行力更好。2022 年，Gong 等回顾搜集了来自两个中心的224 例晚期NSCLC 患者来预测免疫治疗的总体反应，结果表明Delta-Radiomics 模型可以提高基线影像组学模型的预测性能，此外，其指出影像组学模型对腺癌患者的预测效果好于鳞癌患者。
虽然CT 影像组学具有良好的预测潜力，但是目前的大多数研究都是回顾性的，且不同研究的扫描参数也缺乏统一性。同时，研究往往缺乏足够的外部队列的验证，这使得模型的稳定性存在疑问。故CT 影像组学转化为临床应用尚需要进一步探索。
2.2 MRI 技术
由于肺内的质子密度低，MRI 在肺部的应用一直受到局限。不过随着技术的进步，如呼吸门控技术、心电门控技术等的发展，肺部MRI 的临床应用逐渐开展。从当前的文献报道看，MRI 用于免疫治疗疗效预测还比较少。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和动态对比增强
关于免疫治疗，有研究肯定了DWI 评估
2020 年，Karayama 等用IVIM-MRI去评价ICIs 的疗效，其在治疗前和治疗后2、4、8 周采集表观扩散系数(ADC)、表观扩散系数偏斜度(ADCskew )、表观扩散系数峰度(ADCkurt)、真扩散系数(D)、假扩散系数(D∗ )、血流灌注分数(f)以及较基线期的变化情况(Δ)，研究结果肯定了ADC 直方图在预测长期疗效与区分治疗后的假性进展和真性进展的能力，但IVIM 的参数(D、D∗ 和f)与疗效并没有显示显著的相关性。
研究者对此的解释是D、D∗和f 这三个指标主要反映的是微血管灌注，而ICIs 对血管微环境和血管灌注相关因素几乎没有直接影响。所以IVIM 技术用于评价免疫治疗效果的研究还需要进一步探索。随着分子影像学的发展，有研究尝试采用MRI 技术检测肿瘤病灶的PD-L1 的表达情况，用于预测免疫治疗的效果。
Lee 等将脂质包裹的靶向超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米颗粒与PD-L1 抗体偶联，构建小鼠模型，MRI 实现了对胶质母细胞瘤或
2.3 正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)技术
PET 可以提供肿瘤的代谢信息，PET 与CT 的融合，又增加了解剖的信息，临床上有广泛的应用。在2009 年发布的基于PET-CT 的实体肿瘤正电子发射断层成像反应标准(positron emission tomography response criteria in solid tumors，PERCIST)1.0 中，病灶反应结果根据病变内氟代脱氧
和基于形态学的RECIST 1.1 标准类似，基于PET 代谢功能的PERCIST 1.0 标准也会出现“假性进展”，由此而产生了评价实体肿瘤免疫治疗的改进型PET 反应标准(immuno-therapy-modified PET response criteria in solid tumors，imPER-CIST)和免疫治疗的PET 反应评估标准(PET response evaluation criteria for immunotherapy， PERCIMT)。在imPER-CIST 标准中，病灶进展的确认需要在4 ~ 8 周后的随访中再次确认；而PERCIMT 的特别之处是其提出明确代谢进展性疾病的标准为出现≥4 个功能直径< 1 cm 的新病变或≥3个功能直径>1 cm 的新病变或≥2 个功能直径> 1.5 cm 的新病变。尽管没有指南支持使用18F-FDG PET/ CT 对接受免疫治疗的NSCLC 患者进行常规的疗效评估，但PET/ CT 所提供的代谢信息在评价免疫治疗反应和预后方面具有较大的潜力。
Grizzi 等的研究都显示了高最大标准摄取值(SUVmax)与治疗后病灶进展之间有较强的相关性。但与之相反，Takada 等的研究发现治疗前SUVmax高于11.6 的患者与更好的客观应答率(objective response rate，ORR)相关。同时，有研究认为新的代谢参数[代谢性肿瘤体积(MTV)和总病变糖酵解率(TLG)]比传统参数SUVmax 的预测效果更好。Polverari 等的研究未观察到治疗前SUVmax 与治疗反应之间的相关性，但是观察到MTV 和TLG 与免疫治疗反应显著相关，SD 或PR 患者的MTV 和TLG 均低于PD 患者。
另外，Kaira 等的研究也是说明了相比传统参数SUVmax，新参数TLG 在纳武单抗的疗效预测上的效能更高。不同于使用基线期的数据，Umeda 等通过参数的变化来预测疗效，其分析了NSCLC 患者纳武单抗治疗前后的PET/ MRI 图像，计算两次扫描的SUVmax、TLG 和ADC 的变化(Δ)，结果表明ΔTLG 和ΔADC 均可作为预测NSCLC 患者接受纳武单抗治疗的疗效和生存的有用指标，且两者联合的预测效能更好。ΔTLG 的效能优于ΔSUVmax，其猜测治疗后的SUVmax可能反映局灶性炎症而不是肿瘤本身的代谢活动。
将AI 与PET/ CT 结合是一种新的尝试，Mu 等从ⅢB~ Ⅳ期NSCLC 患者的PET、CT 和PET/ CT 融合图像中提取影像组学特征，并用形成的模型预测持久临床受益(durable clinical benefit，DCB)、无进展生存时间(progression-free sur-vival，PFS)和总生存率(overall survival，OS)，结果显示其较好的预测效能。而Valentinuzzi 等建立的基线期PET 图像的模型对
这些分子探针有PD-L1、CD8 + T 淋巴细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)等不同的靶点。Zhou 等首次使用68Ga-NOTA-WL12 这种多肽类PET 显像剂对晚期NSCLC 患者进行研究，结果表明PD-L1 阳性肿瘤对68 Ga-NOTA-WL12 有特异性摄取，1 h 时肺部肿瘤可以被清晰显示，肿瘤摄取(SUVPeak)与PD-L1 免疫组织化学检测结果呈显著正相关，该研究提示此显像剂在预测免疫治疗疗效上具备较大的潜力。Farwell 等使用89 Zr-Df-IAB22M2C 来检测包括了NSCLC 在内的转移性实体肿瘤患者全身及肿瘤的CD8 + T细胞的分布情况，其结果提示有望用于预测免疫治疗的早期反应。
3.总结与展望
免疫治疗作为一种较新的治疗方式，目前的临床评价方法并不能完全满足对其疗效的早期评价和预测。影像作为一种无创性的方法，CT、MRI 和PET 技术的发展为NSCLC免疫治疗疗效的评价和预测提供了新的方法和可能，但是目前的研究尚有较多的局限性，比如前瞻性的研究比较少、研究结果的临床转化能力弱。
另外，影像学与其他学科融合发展是现状也是未来的趋势，譬如分子生物学是具有前景的方向，组学(如基因组学、蛋白组学)为单纯的影像研究打开了一个新思路，分子探针的开发让精准治疗更进一步。
综上所述，影像学用于免疫治疗的疗效评价和预测仍拥有诸多可能性，值得进一步探索研究。
来源：叶媛鑫,邵国良.影像学评价和预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究进展[J].临床放射学杂志,2024,43(02):291-294
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