作者：李 源，向 阳，国家妇产疾病临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院妇产科

妊娠滋养细胞肿瘤( gestational trophoblastic neoplasm，GTN) 是一组罕见的由胎盘滋养细胞异常增殖引起的恶性肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎( invasive mole，IM) 、绒毛膜癌( choriocarcinoma，CC) 、胎盘部位滋养细胞肿瘤( placental site trophoblastic tumor，PSTT) 、上皮样滋养细胞肿瘤 ( epithelial trophoblastic tumor，ETT) 。化疗是 GTN 治疗的主要手段，目前采用 2000年国际妇产科联盟( International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO) 制定的临床分期和预后评分系统进行危险分层: 0 ～ 6 分为低危组，≥7 分为高危组，其中＞12 分或伴有肝、脑或广泛转移为极高危组。低危患者选择单药放线菌素 D( Act-D) 或甲氨蝶呤( MTX) 化 疗，高危患者选择多药联合 化 疗，包 括EMA/CO( 依托泊苷、MTX、Act-D、环磷酰胺、长春新碱) 或者含氟尿嘧啶/氟脲苷的 FAV 或 FAEV( 氟尿嘧啶/氟脲苷、Act-D、长春新碱、±依托泊苷) 联合化疗方案。为避免早期死亡，极高危患者可在标准化疗前采用 2～3 疗程低剂量诱导化疗［1］。研究报道低危患者一线单药化疗的总体缓解率为 69% ～ 95%，而几乎全部单药治疗失败的患者通过联合化疗仍可以达到完全缓解; 大约 80% ～ 90%的高危患者一线化疗可达完全缓解。然而，仍有 10% ～ 20%的高危患者( 包括近40%的极高危患者) 对化疗耐药或反复复发，需要补救性联合治疗，是目前 GTN 治疗的困境与难点［2］。另一方面，多药联合化疗明显具有更多的短期( 恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、神经病变) 及长期( 早绝经、继发恶性肿瘤) 不良反应。因此，亟需一种新型高效低毒的治疗模式，提高难治性患者的治愈率，并避免或减少多药联合化疗的暴露。近十年来，以细胞程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和细胞程序性死亡-配体 1( programmed death ligand 1，PD-L1) 为代表的免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitors，ICIs) 在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展。免疫治疗以持久的疗效和较轻的不良反应深刻地改变了恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种实体瘤的治疗模式，在 GTN 的治疗中也取得较好的效果。

1 妊娠滋养细胞肿瘤免疫治疗的基础研究

GTN 由胎盘滋养细胞异常增殖发展而来，滋养细胞来源于胚胎最外层的特化上皮细胞，可浸润蜕膜至子宫肌层和动脉壁的平滑肌细胞，从而建立母体胎儿的血液循环; 还可增殖、生长、侵袭甚至转移至母体外周血，具有类似肿瘤细胞的特征。从免疫学角度来讲胎儿及附属物属于同种半异体移植物，其基因部分或全部来源于父源性 DNA，理论上具有很高的免疫原性及免疫治疗应答率。已经证实: 已经存在的免疫细胞浸润是 ICIs 治疗效果的预测指标，而 GTN 通常具有丰富的肿瘤浸润免疫细胞多项研究证实，PD-L1 在 GTN 组织中广泛表达。免疫组化染色显示胎盘部位 PD-L1 表达上调，这与局部免疫微环境处于下调状态相关。CC 标本中，PD-L1免疫组 化 染 色 的 阳 性 率 高 ( 73% ～ 100%) ，标 本 PD-L1 在合体滋养细胞呈弥漫强阳性，在中间型滋养细胞中为弱阳性。北京协和医院对 GTN 的基础研究显示，在 112 例有肿瘤残余的病理标本中( 68 例 CC，33 例 PSTT，11 例 ETT) ，PD-L1、B7 同 源 3 蛋 白( B7-H3) 在所有的标本中均表达; 细胞活化的含 V 免疫球蛋白抑制物( VISTA) 在 CC 和 PSTT 中均呈高表达，而在 ETT 中低表达; PD-L2 在 87. 5%的标本中表达，未检测到 B7-H4 和 B7-H6 的表达［3］。北京协和医院另一项关于肿瘤浸润免疫细胞靶点表达的研究评估了 108 例 GTN 肿瘤标本，结果显示: 半乳糖凝集素 9( GAL-9) 在所有标本中均表达，T 细胞免疫球蛋白黏 蛋 白 3 ( TIM-3) 、PD-1、淋巴细胞活化基因-3( LAG-3) 分别在 92. 6%、90. 7%、77. 8% 的标本中表达; GAL-9 在 CC 中表达水平高于 PSTT 和 ETT，TIM-3在 CC 中表达水平高于 PSTT，LAG-3 阳性表达是疾病复发的预后因素［4］。这些研究为在 GTN 治疗中应用ICIs 提供了理论基础

2 妊娠滋养细胞肿瘤免疫治疗的临床研究

截止目前，文献中共报道 133 例 GTN 患者采用PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗。在 118 例耐药复发的高危患者中，77 例获得完全缓解; 在 15 例低危患者中，8 例获得完全缓解。免疫治疗在 GTN 患者中取得令人鼓舞的成果。

2. 1 复发耐药的高危 GTN 患者的挽救治疗 2017年，美国 Huang 等［5］首次报道采用帕博利珠单抗治疗耐药 GTN 患者( IV 期，FIGO 评分 18 分; PD-L1 强阳性) ，获得持续缓解。同年，英国 Charing cross 医院报道 4 例对化疗耐药 GTN 患者采用帕博利珠单抗治疗，结果显示 4 例患者 PD-L1 表达率均大于 90%，其中 2例 CC 和 1 例 PSTT 患者获得完全缓解，1 例 PSTT 合并 ETT 患者对免疫治疗无反应［6］。基于这些临床数据，英国指南建议既往二线多药化疗失败( 其中包含一线 EMA/CO) 的高危患者使用帕博利珠单抗。2018年 FIGO 发布的癌症报告中提出帕博利珠单抗可作为耐药复发性 GTN 患者的补救治疗。2019 年美国国家癌症综合网络( NCCN) 指南中推荐 PD-1/PD-L1 抑制剂可用于耐药性 CC 的补救治疗。之后陆续有多个耐药 GTN 患者使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的病例报道，共计 19 例患者，其中 4 例联合化疗，15 例患者获得完全缓解，1 例患者复发［7］。法国滋养细胞疾病中心发起的Ⅱ期临床 研 究( TＲOPHIMMUN，NCT03135769) ，其中队列 B 纳入 7例多药耐药的高危 GTN 患者，均接受阿维鲁单抗治疗，1 例 患 者 ( 14. 3%) 完 全 缓 解，其 余 6 例 患 者( 85. 7%) 对阿维鲁单抗耐药，试验因无效而停止［8］。研究提示单药免疫治疗对高危耐药 GTN 效果不理想，需要开发新型免疫治疗组合疗法。

2021 年，北京协和医院报告一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗高危型化疗耐药或复发 GTN 的单臂、开放、Ⅱ期临床试验( CAP01) ，纳入 20 例患者，结果显示，客观缓解率为 55%，10 例( 50%) 患者达到完全缓解，1 例( 5%) 为部分缓解。中位随访时间为 18. 5个月，中位无进展生存期为 9. 5 个月。中位总生存期未达到，12 个月生存率为 90%。9 例病情进展的患者再次化疗，值得注意的是 7 例在补救性化疗后获得完全缓解( 其中 5 例化疗方案与入组前一致) ［9］。该现象提示 PD-1/PD-L1 抑制剂对化疗耐药可能存在潜在影响，化疗联合免疫治疗可能存在协同抗肿瘤作用。化疗不仅可以直接杀死肿瘤细胞，而且能够通过多种途径改善肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫效应。传统化疗药物可以导致免疫原性细胞死亡并促进抗肿瘤免疫［10］，化疗还可以通过增强效应免疫细胞的功能及减弱免疫抑制细胞的功能，进而直接增强内源性免疫应答，恢复免疫监视功能［11，12］。临床试验证实: ICI配合化疗对非小细胞肺癌( NSCLC) 、食管癌和乳腺癌等不同癌症均表现出良好的抗癌效果和可控的毒性。

2018 年，美国食品和药物管理局( FDA) 批准了帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状 NSCLC，2021 年纳武利尤单抗联合化疗被批准用于治疗转移性或晚期胃癌，化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂已成为某些癌症的一线治疗方法。2023 年北京协和医院报道另一项多中心回顾性队列研究结果: 共纳入 66 例高危难治性 GTN 患者，与 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗相比，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗可显著提高抗肿瘤效果，将完全缓解率从 54. 3%提高至 87. 1%，客观有效率从 62. 9%提高至96. 8%; 联合组的 1 年无进展生存率显著高于单药组;对于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗无反应的患者，即使是采用先前治疗不成功的化疗方案进行后期补救性化疗，仍有机会达到临床治愈效果［13］。2024 年报道的一项前瞻性、开放标签、Ⅱ期临床试验采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，其中 GTN 队列的结果显示: 4 例难治性 GTN 患者中 3 例缓解，完全缓解 1 例( 肿瘤突变负荷 1 mut /Mb，PD-L1 肿瘤比例评分 50%) ，部分缓解 2 例，1 例 ETT 患者出现疾病进展，研究提示联合免疫治疗在难治性 GTN 患者中显示出较高的有效性，值得进一步研究［14］。

2. 2 高危 GTN 患者的一线治疗 FIGO( 2015 年) 指南提出了极高危患者的定义，北京协和医院回顾了2002～ 2015 年的 143 例极高危患者，完全缓解率为65. 7%，5 年生存率为 67. 9%，53. 8%( 77 /143) 的患者一线化疗耐药需要补救化疗［15］。因此，需要进一步索新的治疗策略以提高疗效，我们启动了一项前瞻性多中心Ⅱ期临床试验( NCT05139095，队列 A) : 探索化疗联合免疫治疗( EMA/CO 方案+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼) 对初治极高危型 GTN 的安全性和有效性。对于 FIGO 评分 7 分的高危患者，各个指南均推荐多药联合化疗作为一线治疗，但是英国滋养细胞疾病中心数据显示: 部分 FIGO 7 分的患者( 30. 8%，8/26)通过单药化疗也可获得治愈，这部分患者可能承受了不必要的多药化疗的不良反应。基于前期的免疫治疗与化疗的协同抗肿瘤作用，我们正在开展一项单臂Ⅱ期临床试验( NCT06020755) 探索 Act-D 联合特瑞普利单抗治疗 7 分 GTN 患者的有效性和安全性。验证免疫治疗+单药化疗作为一线治疗，有望达到较高的完全缓解率，尽量减少联合化疗相关不良反应，且对于一线治疗失败的患者仍可采用联合化疗作为二线治疗以获得治愈。

2. 3 低危 GTN 患者的挽救治疗 法国滋养细胞疾病中心发起了一项Ⅱ期临床研究( TＲOPHIMMUN) ，中队列 A 纳入 15 例单药化疗( MTX 或 Act-D) 耐药的低危患者，均接受阿维鲁单抗治疗( 10 mg /kg，每 2 周1 次，hCG 正常后巩固 3 疗程) ，8 例( 53%) 完全缓解，随访 25 个月无复发。其中 5 例患者本应接受多药化疗，通过阿维鲁单抗治疗避免了多药化疗。在免疫治疗失败的患者中，3 例使用 Act-D 治愈，3 例使用多药化疗治愈，1 例切除子宫［16］。这是首个以非化疗药物治疗低危耐药 GTN 达到缓解的临床研究，因此对于单药化疗失败并希望避免多药化疗的患者，阿维鲁单抗可能是一种选择。但是昂贵的治疗费用和并不太高的缓解率令免疫治疗在低危 GTN 患者中的应用充满争议，目前临床指南尚未推荐在低危 GTN 患者单药耐药后采用免疫治疗。另一项正在招募的 AVOCAD研究对 MTX 或 Act-D 序贯治疗失败的低危 GTN 患者进行 Act-D 联合帕博利珠单抗治疗。

2. 4 低危 GTN 患者的一线治疗 在既往研究中 FIGO 5～6 分患者一线单药缓解率为 16. 7% ～44. 4%，我国指南建议对于预后评分 5～6 分或者病理诊断为 CC的低危患者，一线单药化疗失败的风险明显增高，可以按照高危患者选择联合化疗。2021 年发表的一项国际多中心研究结果显示: 5 ～ 6 分的低危患者一线MTX 单药化疗完全缓解率为 39. 9%，而一线及二线单药化疗总体完全缓解率为 59. 8% ( 210 /351) ［17］。对于总体治愈率很高的 5～6 分患者，能否保证治愈率的同时，尽量避免多药化疗不良反应? 我们正在开展一项多中心随机对照Ⅱ期临床试验( NCT06028672) 探索Act-D 联合特瑞普利单抗治疗 5 ～ 6 分的 GTN 患者的有效性 和 安 全 性。正 在 开 展 的 TＲOPHAMET 研 究( NCT04396223) 旨在评估在低危 GTN 中使用 MTX 和阿维鲁单抗联合治疗作为一线治疗的价值。

3 免疫治疗对妊娠滋养细胞肿瘤患者生育结局的影响

理论上 ICIs 的内分泌不良反应可能影响女性生殖功能，例如免疫治疗相关的甲状腺功能减退和垂体炎与不孕症有关。针对 PD-1/PD-L1 通路的免疫治疗增强 T 细胞对肿瘤细胞的效应活性，消除了已建立的母胎免疫耐受。对于尚未完成生育的年轻患者，免疫治疗可能会对后续妊娠产生不良影响。目前已有接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗黑色素瘤后成功分娩的报道。1 例Ⅰ期 PSTT 患者拒绝化疗和手术，使用帕博利珠单抗治疗获得完全缓解后，成功妊娠至足月剖宫产，新生儿体健［18］; 另 1 例低危 GTN 患者使用阿维鲁单抗治疗结束后，成功妊娠并足月分娩健康婴儿［16］。2022 年，法国研究小组在国际滋养细胞肿瘤学会( ISSTD) 大会的报告显示: 在 42 例接受阿维鲁单抗治疗的患者中有 13 例尝试妊娠，其中 7 例足月分娩，3 例流产，3 例试孕中。尽管这些报道中 PD-1/PD-L1抑制剂对妊娠未产生不良影响，但仍需要更多的病例和更长的随访时间才能得出更可靠的结论。免疫治疗为 GTN 的治疗提供了新的选择。对于耐药、复发、难治性 GTN，ICIs 逐渐成为标准治疗模式，同时联合化疗可以取得更好的效果。ICIs 在 GTN一线治疗中的作用尚在探索阶段，目前未被指南推荐。由于 PD-1/PD-L1 抑制剂的可靠疗效及较低的毒副反应，有望避免或者减少多药化疗的需求，进而减少不良反应。由于 GTN 的罕见性，很多 GTN 免疫治疗的问题仍需要进一步研究，比如如何开发可靠的疗效预测标志物，筛选出免疫治疗受益人群? 如何在前线治疗中合理使用免疫治疗? 如何联合化疗及针对其他靶点的药物，获得最佳的治疗效果? 各种 PD-1/PD-L1 抑制剂的优势与缺点; 免疫治疗的长期毒性及生殖安全性。

参考文献略。

来源：李源,向阳.妊娠滋养细胞肿瘤免疫治疗[J].实用妇产科杂志,2024,40(10):773-776.

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