作者：杨艺慧，刘海瑞，胡珊，朱江，苏州大学附属第二医院麻醉科

围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders， PND)是老年病人常见的术后并发症，主要表现为围术期注意力不集中、思维逻辑能力下降、学习记忆能力改变，同时伴有社会活动能力减退。PND的发生率大约在25%～40%，术后3 d， PND的发生率可高达30%，而骨科、心脏等高风险手术后PND的发生率高达50%，明显延长了病人住院时间且增加了医疗成本。

目前大约有1/3的外科择期手术对象为老年病人，老年人在外科手术人群的占比明显升高，这也使得PND的发生率进一步升高。研究表明，麻醉本身可能是术后不良认知结果的重要因素，但不同研究的试验分组和诊断标准不同，尚不能客观评估不同麻醉策略对PND的影响。本文主要围绕不同麻醉策略对老年病人PND的影响进行综述，以期为临床及后续进一步研究不同麻醉策略对老年人PND的影响提供一定的参考。

1. PND的定义

既往对麻醉和手术相关的神经认知改变定义比较混乱，术后谵妄(postoperative delirium， POD)曾被定义为术后急性注意力和认知障碍，呈波动性，有中间清醒期；术后认知功能障碍(postoperative neurocognitive dysfunction， POCD)曾是一个概念而非临床诊断，表现为注意力、定向、记忆、语言流畅性、协调等神经认知能力的显著下降。2018年国外多学科专家进行规范化命名，推荐使用“围术期神经认知障碍”这一术语将麻醉和手术后发生的POD和POCD都涵盖在内。

PND根据发生时间可分为5种：(1)术前已存在的认知功能障碍；(2)POD，即术后1周内或出院前发生的精神障碍；(3)延迟神经功能恢复，即术后30 d内存在的认知功能障碍；(4)术后神经认知损害，即术后30 d至12个月存在的认知功能障碍；(5)认知功能减退，即术后12个月后首次诊断的认知功能下降。

2. PND的发生机制和危险因素

PND发生机制可能与中枢炎症反应、中枢胆碱能系统功能降低、氧化应激、自噬障碍、突触功能受损等密切相关，其中中枢炎症机制被认为最为重要。麻醉、手术等通过破坏血脑屏障导致中枢炎症因子表达上调而引发PND，同时促炎因子的存在会影响海马神经递质信号传导，导致认知缺陷，尤其是海马依赖性记忆障碍。

中枢胆碱能系统与PND密切相关，麻醉后胆碱能神经数量减少，乙酰胆碱转移酶活性下降，乙酰胆碱合成减少，易发生认知障碍。研究证实，β淀粉样蛋白(Aβ)是PND发生的重要标志，麻醉、手术创伤过程中增加机体Aβ沉积，进一步激活小胶质细胞分泌炎症介质和炎症因子，介导神经毒性免疫炎性反应损害神经元，促使PND的发生。

PND的危险因素一直是研究的热点和重点。目前多数学者认为，年龄是PND的高危因素，而麻醉和手术对PND的影响并不明确，可能与不同的麻醉策略和手术类型有关。其他危险因素如性别、受教育程度、术前认知功能障碍、术前合并神经精神方面疾病、高血压、糖尿病、术前贫血等可能与PND发生相关，但结论尚不明确。

3. 麻醉策略与PND

3.1 麻醉方式与PND

麻醉方式与PND的发生存在着密切联系。目前临床常用的麻醉方式包括全身麻醉、椎管内麻醉、区域神经阻滞和局部浸润麻醉，其中全身麻醉可分为吸入麻醉、全凭静脉麻醉和静吸复合麻醉。研究表明，全身麻醉可增加老年病人PND的发病率，可能与全身麻醉对呼吸循环的抑制导致酸碱平衡紊乱、低氧血症以及脑源性神经营养因子表达下调有关。

全身麻醉也可通过促进神经元凋亡导致学习、记忆障碍，进而导致认知功能障碍。有研究显示，与吸入麻醉相比，异丙酚全凭静脉麻醉更能降低老年病人PND的发生率。然而，Guo等的研究表明，与异丙酚全凭静脉麻醉相比，七氟烷吸入麻醉并没有显著增加PND的发生。相似研究显示异氟醚吸入全身麻醉与异丙酚全凭静脉麻醉对老年病人非心脏、非神经系统手术后6周内PND或脑脊液中AD相关生物标志物无显著影响。

有研究表明，在全膝关节置换术的病人中，接受蛛网膜下腔麻醉比全身麻醉的病人术后7 d PND的发生率更低。但Li等研究发现，在接受髋部骨折手术的病人中，与全身麻醉相比，术中无镇静的蛛网膜下腔麻醉并未显著降低PND的发生率。此外，最近的研究结果表明，麻醉方式的选择不会影响认知功能。例如，就髋关节手术PND的发生率而言，没有一种椎管内麻醉优于全身麻醉。

在区域神经阻滞方面，Tang等的研究表明，髂筋膜间隙神经阻滞通过减轻疼痛和降低Aβ和tau蛋白浓度，可以降低老年高危髋关节置换术病人PND的发生率。Chen等的研究表明，在胸腔镜手术中，与全身麻醉病人相比，全身麻醉复合胸椎旁神经阻滞(thoracic paravertebral nerve block， TPVB)病人术后MMSE评分较基线无明显差异，但PND的发生率降低。TPVB可通过降低应激反应和减少术中全麻药物用量来改善认知。

3.2 麻醉药物与PND

麻醉药物可能是PND的诱发因素，某些麻醉药物可能会破坏大脑神经递质的平衡，影响神经细胞的毒性作用，进而诱发炎症因子的释放，同时抑制中枢神经系统递质的释放，影响学习、记忆功能，诱发PND的发生。在不同情况下，麻醉药物可能对神经有保护作用，也可能具有神经毒性，或对中枢神经既无有益作用也无有害作用。

相关研究表明，七氟烷和异氟烷介导PND的发生，并且与麻醉药物的浓度有关。暴露于较低浓度(1.5%)可能对认知功能无影响或有益，而暴露于较高浓度(2%或3%)会诱发认知障碍，其机制仍不明确，可能机制是高浓度七氟烷、异氟烷通过干扰神经生长因子(NGF)导致胆碱能变性，降低磷酸化的细胞外调节蛋白酶水平，影响大鼠术后的认知功能，最终使PND的发生率升高。

异丙酚可导致大鼠空间学习、记忆能力降低，促进海马神经元凋亡(尤其在CA1区)，降低谷氨酸/γ-氨基丁酸(Glu/GABA)，导致PND。但与以七氟醚为基础的麻醉相比，异丙酚为基础的麻醉会降低老年重大手术病人PND的发生率，可能与其减少炎症级联反应有关，并且其可以更好地维持血管内皮结构的稳定。

氯胺酮是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂，通过抑制NMDA过度激活，发挥强大的抗炎、神经保护作用和快速持久的抗抑郁作用，有降低PND的潜能。研究表明，大剂量长期使用氯胺酮可能导致神经元变性坏死，影响近期及远期学习记忆功能，但小剂量氯胺酮可降低炎症反应，改善神经元可塑性，降低PND的发生。

与异丙酚相比，心脏手术麻醉中常规加入氯胺酮可显著降低PND的发生风险。并且，低剂量使用其衍生物艾司氯胺酮即可改善和治疗抑郁，减轻术后疼痛，降低认知不良反应发生率。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，可改善老年病人全麻术后认知功能。研究表明，老年小鼠创伤术后海马神经元发生凋亡和丢失，术中应用右美托咪定可逆转海马神经元缺失、抗氧化凋亡，具有神经保护作用。右美托咪定还可以改善术后疼痛，术中持续泵注右美托咪定可显著降低老年病人PND的发生。

麻醉相关的认知障碍依赖于麻醉药物的类型和麻醉暴露的次数。即使在没有手术干预的情况下，多次麻醉药物暴露也会导致认知障碍和神经炎症。所以，在抑制炎症释放的前提下，减少麻醉药物暴露可能均有利于减少病人的PND发生。

3.3 麻醉深度和PND

术中监测麻醉深度可能会改善PND。目前临床上常用的麻醉深度监测指标都是通过整合处理原始脑电图(eletroencephalography， EEG)后衍生出来的处理脑电图(processed eletroencephalography， pEEG)，包括脑电双频指数(bispectral index， BIS)、Narcotrend指数、听觉诱发电位(auditory evoked potentials， AEP)、熵指数、脑功能状态指数(cerebral state index， CSI)，其中BIS应用较为广泛。

研究表明，在麻醉过程中维持BIS在40～60，麻醉药物的剂量能减少11%～27%，可使病人更快地苏醒和早期恢复，降低PND的发生。Evered等亦认为，目标BIS为50较目标BIS为35相比，对减少PND有保护作用，可预防1/10 PND的发生，并通过降低PND的发生率改善病人预后。但Brown等的一项随机对照试验表明，与无BIS指导的全身麻醉相比，以BIS(60～70)指导的蛛网膜下腔麻醉不能降低腰椎融合术病人PND的发生率。

同样，最近的ENGAGE研究通过降低麻醉深度，避免爆发抑制(BIS<40)，在BIS指导下的麻醉并没有降低大手术老年病人PND的发生率。未来仍需要更多同质的随机对照试验来评估BIS监测在减少PND发生方面的疗效。AEP监测下可降低麻醉暴露，降低炎症因子IL-6水平，减少早期PND的发生。而应用Narcotrend指数监测麻醉时，相较于50～59，将Narcotrend指数维持在30～39水平，可改善脑氧代谢，抑制炎症反应，降低肺叶切除术后PND的发生率。

然而，无论何种麻醉深度监测，关于pEEG监测是否能够降低PND的发生率，仍有不同的观点。Hao等近期发表的一文中，正方观点认为全身麻醉下进行pEEG监测有利于降低PND的发生率；反方观点认为pEEG监测与PND之间缺乏既定的因果关系。另外，麻醉深度范围是否合理，同一病人不同pEEG显示的麻醉深度是否在同一麻醉状态仍有待思考和探究。而且与全身麻醉下镇静深度监测仪的发展相反，痛觉监测仪相对而言仍然不发达和未充分利用，过度镇痛会增加阿片类药物不良反应，镇痛不足会增加应激反应，其在麻醉管理的应用对PND的影响价值有待进一步探究。

3.4 术中监测和PND

术中脑缺血缺氧、脑代谢异常和术中低血压与PND相关。老年病人心脏储备功能下降，脑血管调节能力降低，在麻醉手术中易出现脑灌注不足。采用近红外光谱技术可在术中实时对局部脑氧饱和度(cerebral oxygen saturation， rSO2)进行监测，维持rSO2下降不超过基础值的20%或在绝对值低于50%时进行处理，可以预防低氧性脑损伤。术中加强对rSO2的监测，尤其是术前认知能力下降的老年病人，维持rSO2下降在9.92%以内，可减少PND的发生率。

其机制是术中低氧超过代偿能力后，大脑受到损伤，尤其是前额皮层和海马区对缺氧非常敏感，呈树突状萎缩，可能是认知损伤的基础。EEG监测是评估大脑意识状态和认知功能的重要参考，其与麻醉药物相关性大，每类麻醉药物都可使EEG产生不同的振荡，从而产生不同的大脑状态。其中γ振荡(30～90 Hz)与感觉处理、认知、记忆和注意力有关，异常的γ振荡则与轻度认知功能障碍、AD等疾病有关，防止出现异常γ振荡可减少PND的发生。全身麻醉期间额叶EEG α波的幅度与术前认知有关，可能是脑脆弱性的功能标志，术中α波幅度越低，心脏手术后PND的发生率就越高。术中监测EEG可以测量α波，必要时采取措施以降低PND的风险。

围术期液体超载对预防食管癌病人PND无益，目标导向液体治疗根据围术期液体需求进行个体化治疗，可改善微循环、提高组织灌注、调节机体氧供平衡，减少PND的发生。持续性低血压使脑血流减少，损伤神经元，继而发生脑梗死，维持血压在基础值的±20%，可以减少老年病人PND的发生。

尽管低血压导致低灌注和PND之间的病理生理联系明确，但围术期存在多种可能和限制，准确评估低血压和认知障碍之间的关系是困难的，目前尚缺乏高质量的研究证据。近年来的研究证实，体温波动与PND有很大的相关性，动物实验发现有认知功能障碍的小鼠体温昼夜节律发生紊乱，围术期维持体温在适宜水平(36～37 ℃)能减少不良反应和PND的发生。

4. 结语与展望

不同麻醉策略可能对老年病人PND产生不同影响，但目前没有确凿的证据表明特定麻醉方法和麻醉药物可减少PND。目前研究受到明显异质性的限制，包括研究人群、提供的干预措施和结局测量指标等，导致结论纷杂。随着麻醉监测技术的发展，尚需开展进一步的研究，以证实精准化的镇痛深度管理在降低老年病人PND中的作用。

来源：杨艺慧，刘海瑞，胡珊，等.麻醉策略对老年病人围术期神经认知障碍影响的研究进展[J].实用老年医学，2024，38(05)：442-446.

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