作者：张宇，唐慧芳，张志勇，李文静，田松波，河北医科大学第二医院口腔内科；贾志宇，河北医科大学第二医院口腔颌面外科

免疫球蛋白G4相关性唾液腺炎（immunoglobulin G4-related sialadenitis,IgG4-RS）是IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）的一个亚类，最初起于对“硬化性胰腺炎”的认识。硬化性胰腺炎表现为胰腺的慢性炎症，淋巴浆细胞浸润，伴组织纤维化，全身多处病变部位可出现相似病理变化，经过多次重新命名，继而引出“IgG4-RD”这一系统概念，因IgG4-RD在口腔颌面部累及唾液腺而命名IgG4-RS，近年来逐渐为人们所认知。

该病临床特征为双侧1对或1对以上唾液腺持续性肿大，以颌下腺多见，可并发多器官肿大，大多患者血清IgG4水平升高，淋巴浆细胞增多，免疫组织化学染色可见组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润，部分病理组织表现席纹状纤维化与闭塞性静脉炎。若不及时治疗，可能继续累及多器官系统，导致不可逆转的损害发生。临床上糖皮质激素（glucocorticoids,GC）作为一线治疗药物，疗效显著，但易复发。由于该病较少见，对其认识不充分，临床上易误诊误治，为了更全面了解该病，提高诊断及治疗水平，本文对其近年来有关研究进展作一综述。

1. IgG4-RS的病因学研究

IgG4-RS尚无明确发病机制，近年的研究指出，遗传因素、细菌感染、免疫反应在该病发生中起着一定的作用，大多数学者倾向于该病是一种慢性免疫反应介导的炎症性疾病，B细胞/T细胞协作介导的免疫反应异常具有重要的致病作用。

有研究显示：自身抗原暴露的情况下，机体免疫调节作用发生改变，致使患者外周血中记忆B淋巴细胞、浆母细胞水平升高，生发中心成熟；患者机体内辅助性T （T helper type,Th） 2细胞免疫功能反应增强，分泌细胞因子白细胞介素（interleukin,IL）-4、IL-5、IL-13等增加，促进了B细胞生成IgG4的进程；同时调节性T （regulatory T,Treg）细胞数量增多，分泌细胞因子IL-10，导致B细胞产生的IgG4增多，并产生转化生长因子-β （transforming growth factor beta,TGF-β）促进病变组织纤维化，病变区域大量IgG4阳性浆细胞浸润，从而参与该病的免疫病理过程。现有研究报道：曾有过化学物质接触的职业暴露及过敏反应也被认为是该病的高危因素，但该病具体机制仍待进一步探索。

2. IgG4-RS的临床特征

IgG4相关性涎腺炎早期分为IgG4相关性米库利兹病（IgG4-related Mikulicz disease,IgG4-MD）与IgG4相关性慢性硬化性下颌下腺炎（IgG4-related chronic sclerosing sialadenitis of the submandibular gland,IgG4-CSSS），由于二者均具有IgG4-RD的共同临床特点，后续研究中对于发生在唾液腺的IgG4-RD以“IgG4-RS”统称。

IgG4-RS临床多见于中老年人，单纯发病于头颈部的IgG4-RS女性患病率更高，若累及全身其他部位如淋巴结、肺等，则无明显性别差异。

在IgG4-RS早期阶段，部分患者出现鼻塞、嗅觉减退、过敏性鼻炎以及耳聋、耳鸣等头颈部其他不适症状，随着病情进展，出现唾液腺进行性无痛性肿大，质地变硬，活动度较差，所有唾液腺均可累及，但最常见于下颌下腺，其次是腮腺，患者自觉轻度口干。

疾病后期唾液腺分泌功能随着纤维化程度加重而下降，直至完全丧失功能，并往往引起全身其他部位受累，可伴发Ⅰ型自身免疫性胰腺炎及宫颈淋巴结病等。受累及的泪腺、淋巴结、胃、胰腺、肾、肺等器官有发生恶性肿瘤的可能。有研究报道：我国IgG4-RD患者罹患恶性肿瘤的风险较正常人群增加2.78倍，尤其发生在胃肠道部位的病变，对患者的生命威胁较大。

3. IgG4-RS的诊断与鉴别诊断

3.1 血清学检查

IgG由B淋巴细胞合成，IgG4作为其中一种亚型，正常状态下含量极低，约占1%～7%,IgG向IgG4转化的过程中，TGF-β、IL-5、IL-10等相关各类细胞因子起到了极大地促进作用。从分子结构上来看，正常生理环境下IgG4带负电，在功能上与其他亚型相比，具有显著特点，不同的2个IgG4分子可形成不对称双特异性抗体，而只有2种不同抗原同时存在才可激活双特异性抗体，IgG4与抗原形成免疫复合物，其与补体的亲和力相对较弱，激活免疫应答有一定难度。在一定程度上，IgG4分子还可通过Fc片段的结合从而抑制IgG其他亚型免疫反应的激活。

IgG4-RS患者多数血清学检查可出现外周血中IgG4水平异常升高的特征性表现，但部分健康人或在其他疾病中，IgG4浓度也可升高，故血清学水平检测IgG4并无完全特异性征象，只能作为一项辅助诊断标准用于前期筛查。同时，一些患者伴有IgE水平升高，当怀疑为IgG4-RS时，血清蛋白电泳和IgG亚类可作为初始检测的内容，但无论血清IgG4水平如何，最终诊断仍需要组织病理学检查，以确认IgG4-RS并排除其部分模拟物。还有一种可能作为该病生物标志物的是血液中循环浆母细胞计数的增加，但在临床诊断中仍未作为常规的检查手段，其诊断特异性有待进一步研究。

3.2 病理诊断

早期因为缺少对该病的了解，以致临床上误诊、漏诊，甚至摘除病变腺体，造成患者唾液腺功能完全丧失，近来随着对该病的认识逐渐深刻，为避免不必要手术，可通过活检并根据病理结果对该病作出诊断。目前，获取活检的方法在临床上最常见为大唾液腺切取活检或穿刺活检（细针穿刺），穿刺部位主要在腺体浅面。

即使无明显的大唾液腺肿胀表现，小唾液腺活检也可作为一种微创的方式，为一些患者的组织学作出诊断；由于微创检查易于操作的原因，唇腺活检备受关注，但检出敏感性和准确性较低，诊断时还需结合血清学水平，故临床上应谨慎用此方法，尤其注意与舍格伦综合征（Sjögren’s syndrome,SS）相鉴别。

组织病理学和免疫组织化学检测结果作为IgG4-RS诊断的最主要指标，IgG4-RS组织学上表现为大量淋巴浆细胞浸润，并产生淋巴滤泡、地图样生发中心，部分出现席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。免疫组织化学的典型表现为病灶组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润（>50高倍视野，通常>100高倍视野诊断特异性更高）且IgG4/IgG阳性浆细胞比值>40%。

临床中，IgG4-RS现依据组织学特征大致可分期为Ⅲ期，Ⅰ期：淋巴浆细胞弥漫性浸润，导管周围表现为纤维化，淋巴滤泡形成，腺泡逐渐缩小；Ⅱ期：淋巴浆细胞浸润现象更为明显，腺体实质减少；Ⅲ期：腺体结构已破坏，硬化特征显著。Ⅰ期至Ⅲ期淋巴细胞、浆细胞的浸润程度越发明显，腺体纤维化严重，分泌功能明显降低，血清IgG4水平也显著升高，能够较清晰反映病变程度。

3.3 影像学诊断

常规超声具有安全、简便、可重复性强等优势，在唾液腺切取活检术前通常行超声检查，已成为唾液腺疾病首选的成熟影像检查方法，IgG4-RS超声成像表现为腺体增大，回声偏低且分布不均，呈弥漫性网格状改变、蜂窝状或多灶性改变，界限清楚。彩色多普勒检查提示病变腺体内血管增多，血流稍丰富，或呈放射状分布，对于IgG4-RS鉴别有一定价值。

此外，IgG4-RS易累及其他器官，进一步的全身超声检查显示异常图像也具有诊断性意义。为减少不必要治疗，超声引导下穿刺活检对于早期诊断该病具有重要辅助意义。但是，常规超声存在对IgG4-RS患者病变发展的严重程度较难量化评估分析的缺点。

超声弹性成像作为近年来的一项新技术，不同于常规二维超声检查方法，它利用了病灶区域和周围健康组织之间的弹性系数差异，因而产生不同的应变大小，并以彩色编码显示，从而确定病灶组织的硬度，对于唾液腺疾病诊断、病变发展阶段评估和治疗后随访有着重要作用。

王知俊等对3例IgG4-RS患者行弹性超声检查，在治疗前和均口服小剂量GC治疗后应用超声弹性成像技术应变率比值（strain ratio,SR）法和声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse,ARFI）法，以半量化形式表达病变组织硬度。与治疗前相比，GC治疗1个月后随访，患者腺体内对应低回声区呈现的蓝色区域范围变小，肿胀消退，触诊质地软化，半量化测量SR增大，剪切波速值（shear wave velocity,SWV）减小。对IgG4-RS患者应用超声弹性成像技术，能够弥补传统医学影像检查方法缺乏量化分析这一缺点。另外，宁晓然等对48例IgG4-RS患者应用16分和48分超声评分系统，也可量化评估唾液腺病变程度。

CT检查可通过病变部位图像来观察腺体情况，如大小、边界、内部结构等改变，有助于病情诊断。已明确诊断为IgG4-RS患者，其CT影像显示受累腺体通常外形增大，部分表现不均匀无钙化影。此外，部分患者CT示伴有颈部淋巴结肿大。

IgG4-RS的磁共振成像（magnetic resonace imaging,MRI）表现也具有一定特异性，T2加权图像显示低到中等信号强度，T1加权图像具有较低的信号强度，腺体信号均匀，增强明显强化。

综上所述，结合临床特征及以上多方面诊断结果，对该病做出早期识别和诊断是至关重要的，因为患者通常在疾病的早期阶段对治疗的反应较好，可显著改善预后情况，并在极大程度上避免一部分患者不可逆地高度发病或出现致命并发症。

3.4 诊断标准

IgG4-RS目前诊断标准尚需符合以下条件：1）双侧单个或多个唾液腺持续性肿大超过3个月；2）血清学检测IgG4水平≥1 350 mg/L（≥2.49 g/L且IgG4/IgG≥13.44%时诊断价值更高）；3）组织病理学检查显示大量淋巴细胞、浆细胞浸润，常伴纤维化，部分闭塞性静脉炎等特征；4）免疫组织化学显示IgG及IgG4阳性细胞浸润，IgG4/IgG阳性浆细胞浸润比例>40%。

3.5 鉴别诊断

临床中，本病主要与SS、慢性阻塞性下颌下腺炎（chronic obstructive sialoadenitis of the submandibular gland,COSS）、嗜酸性淋巴肉芽肿（eosinophilic hyperplastic lymphogranuloma,EHLG）鉴别。

此外，该病还需要与结节病、唾液腺良性肥大、韦格纳肉芽肿、恶性淋巴瘤和唾液腺肿瘤等相鉴别。

4. IgG4-RS的治疗与预后

IgG4-RS作为一种临床发病率较低的慢性自身免疫炎症性疾病，目前尚无统一的标准治疗方案。若诊断不清，单纯采用手术切除腺体，解决腺体肿大的局部症状，会造成腺体唾液分泌功能丧失，而且可能发生其他腺体及全身各脏器继续受累的情况。因此，应当采用全身免疫治疗方法。

4.1 单纯类固醇激素治疗

GC作为一线治疗药物，一方面能够抑制淋巴细胞的浸润和功能，另一方面在治疗过程中，促进腺体内导管上皮干细胞的分化能力增强，进而促进腺泡细胞的再生，通过抑制破坏和增强再生的协同作用，腺泡分泌唾液的能力可再次提升，伴发的口干症状有所缓解，病变腺体明显缩小，质地变软，活动度改善，GC诱导缓解治疗效果显著。

目前，对于IgG4-RS患者，激素用量方案仍无明确标准，在不同地区基于患者病情轻重情况有所不同。近来大多倾向于泼尼松30～40 mg·d-1作为起始剂量，使用2周后见效，后根据辅助检查指征逐渐减量，并继续维持小剂量激素治疗1年以上，治疗效果较好。但是激素治疗也存在远期疗效不佳，在维持治疗过程中极易出现复发的现象。引起其复发的因素较多，研究发现：在男性患者受累及的器官数量越多，疾病初期血清IgG4水平越高，复发率越高；同时GC治疗的初始剂量、诱导缓解时间长短、维持治疗剂量大小及维持时长也均与复发有关系。

有研究证实：对43例IgG4-RS患者使用激素治疗，观察长期疗效，7例未能常规维持药物剂量治疗者全部复发，表明长期维持药物治疗是必要的，待患者临床指征改善并稳定后，可根据患者血清学水平变化来调整用药剂量。总体而言，成熟的GC治疗模式后续仍需深入研究。

4.2 免疫联合治疗

对于类固醇激素产生耐药性或激素治疗过程中极易复发者，可联合传统的免疫抑制剂或调节剂。其在患者初始治疗阶段与激素共同应用，或在激素治疗减量维持时加用此药，长期共同维持治疗，降低复发率。研究报道：对于激素联合应用免疫抑制剂治疗的患者，随访观察短期疗效显著，病变受累腺体体积显著缩小，腺体唾液分泌量明显增加，血清IgG4水平降低，临床症状均获得初步缓解，提示联合治疗的有效性。

另有研究显示：免疫调节剂来氟米特（leflunomide,LEF）毒性相对较低，与GC联合应用于IgG4-RD，患者各项临床指标有显著改善，与单纯激素治疗相比差异具有统计学意义，复发率低，治疗前景较好，在临床应用中可进一步探索和推广。硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）联合GC治疗IgG4-RS患者已在研究中证实，有助于激素减量，不良反应较少。

其他免疫调节剂如环磷酰胺（cyclophosphamide,CYC）、甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）的应用有骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，需要在临床试验中进一步证实有效性。临床上需要依据患者病情选用适合的免疫抑制剂或调节剂，对于急性活动期患者，建议多与激素联合应用，进行诱导缓解治疗，但目前尚无特别具体的方案，仍需兼顾选用药物的不良反应深入探索临床应用指南。

4.3 靶向治疗

针对于IgG4-RS病理生理过程中的免疫学机制，对其靶向治疗成为治疗研究新的方向，生物制剂作为一种单克隆抗体或天然抑制剂的重组产物，主要作用于其中的相关细胞因子和免疫细胞，成为特异性靶向治疗的选择，有着良好的治疗前景。在欧美国家，临床中应用最早且较广泛的抗CD20单克隆抗体，即利妥昔单抗（rituximab）作为细胞清除剂，可以直接清除B细胞，降低IgG4水平，达到治疗疾病的目的，但部分患者对利妥昔单抗的初始反应率很高，持久缓解率很低，且因昂贵的价格和药品获取的局限，若在临床中全面应用仍需探讨。

其他的多种生物制剂靶向治疗研究也在进行之中，如单克隆抗体XmAb5871抑制B细胞，阿巴西普抑制T细胞活化，埃罗妥珠单抗抑制细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）异常激活，硼替佐米清除异常浆细胞，英夫利昔单抗作为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α抑制剂等，在临床中或有成功个例报道，但仍未广泛应用，其治疗有效性及安全性需进一步研究探索。

另外，目前有多项基础研究，针对该病的内在发病机制，探索新的治疗方向。有研究报道：IgG4-RD患者中血清IL-6和IL-6受体（IL-6 receptor,IL-6R）水平升高，IL-6诱导成纤维细胞在IgG4-RD发展过程中形成致病性生发中心的细胞因子，与疾病活动性呈正相关；体外实验表明：IL-6/IL-6R呈剂量依赖性促进B细胞激活因子IL-7、IL-12和IL-23的产生，而在成纤维细胞中IL-6的诱导作用可被Janus激酶蛋白（Janus Kinase,JAK）1/2、信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT） 3和蛋白激酶B （protein kinase B,PKB）抑制剂部分性阻断。因此，利用JAK1/2抑制剂阻断IL-6或抑制成纤维细胞增殖可能有助于IgG4-RD的治疗。

Honda等利用小鼠进行体内实验，阐明chemokine （C-C motif） ligand 18 （CCL18）-chemokine （C-C motif） receptor 8 （CCR8）轴在IgG4-RS中的高表达情况及致病作用，该轴可能通过细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）1/2磷酸化以及炎症细胞的趋化促进该病纤维化，对于体内CCL18-CCR8轴的阻断治疗可能成为另一种潜在的治疗靶点。

另有研究旨在探讨IL-13在IgG4-RS进展过程中关于细胞衰老的作用及机制，在IgG4-RS患者中发现IL-13和IL-13受体α1（IL-13 receptor alpha 1,IL-13Rα1）的表达并导致衰老细胞的数量增加，可通过STAT6抑制剂AS1517499或线粒体靶向ROS清除剂MiToTEMPO预处理来抑制IL-13诱导的细胞衰老和线粒体功能障碍，这一机制对于IgG4-RS找寻新的治疗靶点或许有所帮助。

总体而言，IgG4-RS患病率低，传统免疫治疗方案尚没有统一的明确标准，其靶向治疗是目前研究的热点所在，但未广泛应用于临床实践阶段，标准模式和方法尚未能建立，仍需要后续进一步的深入研究。

5. 总结

综上所述，IgG4-RS临床上较罕见，对该病的诊断应谨慎，组织病理表现作为诊断的金标准，仍需要依据临床观察、血清学特点、影像学结果等多方面综合判断。GC是该病的一线治疗药物，可结合免疫抑制剂提高治疗效果及减少复发。随着对该病研究的深入，发病机制的逐渐清晰，生物靶向治疗技术受到日益重视，作为传统激素治疗方法的补充和发展，未来可能成为治疗IgG4-RS一种新的有效方法。

来源：张宇,贾志宇,唐慧芳等.免疫球蛋白G4相关性唾液腺炎临床特点及诊疗进展[J].国际口腔医学杂志,2024,51(02):193-200.

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