华西医院洪桢团队：首次揭示抗NMDAR脑炎外周血抗体的主要来源和免疫耐受受损位置_

华西医院洪桢团队：首次揭示抗NMDAR脑炎外周血抗体的主要来源和免疫耐受受损位置

2024-11-13 来源：医脉通

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转载来源：华西医学时间

作者：洪桢团队

四川大学华西医院神经内科/脑科学与类脑研究院洪桢团队于2024年8月在Brain Behavior and Immunity发表文章“Antibody-secreting cells as a source of NR1-IgGs in N-methyl-D-aspartate receptor-antibody encephalitis”。本研究首次提出抗体分泌细胞（ASCs）可能是抗NMDAR脑炎患者急性期外周血NR1-IgG的主要来源，为开发针对ASCs的个性化治疗方案（如抗CD38治疗）提供了理论依据。此外，部分患者NR1-IgG来源于原始B细胞，解释了生发中心前免疫耐受受损的发病机制。

抗NMDAR脑炎，以免疫球蛋白G（IgG）针对NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）NR1亚基的自身抗体为特征的自身免疫性脑炎，是一种新型、危及生命的神经重症。抗NMDAR脑炎患者通常表现为精神异常、癫痫发作、记忆丧失及复杂运动障碍等症状。抗NMDAR抗体的致病性已经得到了确认，但其具体的免疫生物学机制，尤其是这些抗体的来源仍不清楚。近年来，针对抗NMDAR脑炎的免疫疗法（如抗CD20单克隆抗体治疗）取得了一定效果，然而部分患者对这些疗法的反应不佳，提示不同患者中NR1-IgG的来源可能存在差异。因此，了解B细胞在疾病早期产生NR1-IgG的机制对于制定更精准的治疗策略至关重要。

本研究首次探讨了NR1-IgG的来源，分析不同B细胞亚群（如抗体分泌细胞，ASCs）对NR1-IgG水平的贡献。这一研究不仅帮助了解疾病的发病机制，还为开发个性化治疗方案（如针对ASCs的治疗）提供了理论基础。

研究通过从抗NMDAR脑炎患者和健康对照组中提取外周血单个核细胞（PBMCs），利用流式细胞分选术对B细胞亚群进行分类，包括原始B细胞、未转换记忆B细胞、转换记忆B细胞和ASCs，并对这些B细胞亚群分别进行体外培养。基于细胞的间接免疫荧光法检测培养物上清液的NR1-IgG，观察在有无刺激的条件下NR1-IgG的生成情况（图1）。同时，通过去除特定B细胞亚群，评估其对NR1-IgG生成的贡献。最终，比较不同亚群对NR1-IgG水平的影响。

研究发现ASCs是抗NMDAR脑炎患者急性期NR1-IgG的主要来源，部分患者的原始B细胞也能产生NR1-IgG，表明这些患者存在生发中心前免疫耐受缺陷。此外，去除ASCs显著减少了NR1-IgG的生成，而去除CD20+ B细胞未能完全消除NR1-IgG，提示抗CD20治疗的效果有限，针对ASCs的治疗可能更有效。

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图1　患者PBMC在体外产生NR1-IgGs，而健康对照未能产生NR1-IgGs

专家点评

王佳伟教授：该研究采用严谨的实验设计，分离不同B细胞亚群并进行体外培养，以评估各亚群对抗NMDAR脑炎患者外周血NR1-IgG分泌的贡献。精细的细胞亚群分类和体外功能检测显著增强了研究的科学性。研究还通过去除特定亚群，进一步确认了ASCs是抗NMDAR脑炎患者急性期NR1-IgG的主要来源，这有助于解释部分患者对抗CD20单抗治疗反应不佳的现象。这一发现揭示了针对ASCs的靶向治疗（如抗CD38单抗Daratumumab）有望成为抗NMDAR脑炎的治疗新策略。此外，研究表明原始B细胞也具备分泌NR1-IgG的能力，表明抗NMDAR脑炎中存在生发中心前的免疫耐受损伤。这一结果填补了免疫耐受受损在抗NMDAR脑炎发病机制中的研究空白，未来亟需更多深入探讨免疫耐受受损与该病发病机制的关系。

作者心得

本团队长期致力于自身免疫性脑炎临床及基础整合研究，构建了国际最大的自身免疫性脑炎前瞻性多中心临床队列及生物样本数据库，在发病机制、诊断、预后及精准靶向治疗方面取得系列成果。本研究依托本团队已建立的前瞻性多中心临床队列及生物样本数据库。文章被接收发表，还在于选题的前沿性和研究的原创性，基于机制探索提出了针对抗体分泌细胞的潜在治疗策略。

本文以Brain Behavior and Immunity作为首投期刊，它是神经免疫学和行为科学领域的权威期刊（JCR学科类别“PSYCHIATRY”279种期刊排名第10位，JCR学科类别“IMMUNOLOGY”181种期刊排名第15位，“NEUROSCIENCES” 310种期刊排名第18位， JCR分区Q1区）。该期刊重点关注脑、行为与免疫系统之间的交互研究，涵盖从细胞到临床的多层次研究，期刊影响力在神经免疫领域名列前茅。该期刊的审稿周期适中，且拥有较高的专业审稿标准，这符合我的研究方向和对稿件质量的要求。整个投稿周期持续了约四个月。投稿后，稿件共由三位审稿专家进行评议。同行评议的意见主要集中在研究方法的细节描述和统计分析的解释部分。此外，该刊对科学表达的准确性和语言流畅度上要求较高，而且该刊非常重视图表的清晰度与可读性。本文经过一次大修和一次小修后得到审稿人和编辑的一致认可，从接收到见刊约两个月。

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参考文献

                                                                
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