作者：陈梦捷，张三元，徐迎亚，钟晓翠等，重庆医科大学附属第二医院妇产科，山西医科大学第一医院妇产科

阴道松弛症指盆底支持组织结构和功能改变导致阴道收缩力下降，发生阴道壁松弛、阴道口变宽甚至进展为盆底功能障碍性疾病［1-2］，严重影响女性生殖健康、性感受及自信心。目前治疗方式主要为阴道紧缩术、激光/射频治疗及盆底功能训练［3-5］，虽然能改善相关症状，但都存在不足，如阴道紧缩术存在手术风险、瘢痕形成、术后慢性疼痛等弊端［6-7］；盆底功能锻炼存在患者依从性差、难以达到预期治疗效果的缺点；激光治疗价格昂贵、对操作者要求高，长期效果尚不清楚［8-9］。研究发现，阴道松弛症患者阴道组织中胶原蛋白含量下降，提示存在通过补充胶原蛋白改善阴道松弛症症状的可能［10］。胶原蛋白作为与阴道松弛密切相关大分子蛋白质，可成为阴道松弛修复的理想材料［11］。本研究对阴道内注射重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维在治疗阴道松弛症中的有效性及安全性加以研究，旨在为阴道松弛症患者的产品选择提供临床依据。

1  资料与方法

1.1  研究对象  招募2022年6月至2023年3月就诊于重庆医科大学附属第二医院及山西医科大学第一医院的阴道松弛症患者84例。本研究获得重庆医科大学附属第二医院及山西医科大学第一医院伦理审批委员会批准，伦理审批号：2022年伦审（35）-1号、［2022］伦审字（Q4）号。所有对象均签署知情同意书。

1.1.1  纳入标准  （1）年龄≥18岁。（2）入组前至少有1次阴道分娩史（妊娠≥28周），且末次分娩距入组超过3个月。（3）阴道松弛分度量化评分为中、重度［12］。（4）签署知情同意书，愿意依从本研究方案。

1.1.2 排除标准  （1）正在母乳喂养者。（2）有生殖器瘘史、直肠-阴道横隔、瘢痕形成、Ⅳ度会阴裂伤病史。（3）子宫脱垂或阴道前后壁重度膨出。（4）符合女性性功能障碍的标准，包括女性性唤起障碍（FSAD）、女性性高潮障碍（FOD）、生殖器盆腔疼痛（包括慢性盆腔痛）、性厌恶、性交困难或阴道痉挛。

1.1.3 对照组选择  由于目前无治疗阴道松弛症的外用产品，且部分阴道松弛症患者存在阴道黏膜变薄、干涩等症状，同时为了使受试者利益最大化，本研究选用可以改善上述症状的医用Ⅲ型胶原阴道凝胶作为加载产品，即对照组为空白对照。

1.1.4 样本量计算  根据动物试验、前期临床试验结果，预计研究组有效率为95%，对照组有效率为65%，统计优效设计，设单侧α=0.025，把握度为90%，研究组与对照组样本比例为1∶1。利用PASS15软件计算得到样本量72例，考虑脱落可能，最终共纳入84例受试者，均为女性，按随机数字表法分为对照组和研究组，每组各42例受试者。

1.2  研究方法

1.2.1  分组与治疗  采用前瞻性随机对照加载试验，共纳入84例阴道松弛症受试者，研究组（42例）采用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维（山西锦波生物医药股份有限公司，4mg/瓶，阴道内分层注射，用2mL无菌生理盐水溶解为2mg/mL的无色透明溶液，以无菌注射器注射使用，单次剂量为12mg，2周1次，共2次）联合医用Ⅲ型胶原阴道凝胶（山西锦波生物医药股份有限公司，晋械注准20202180054，2g/支，重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维注射治疗后≥48h睡前阴道放置使用，1次2g，隔日1次，共10次）治疗。对照组（42例）采用医用Ⅲ型胶原阴道凝胶（2g/支，睡前阴道放置使用，1次2g，隔日1次，共10次）治疗。

1.2.2  疗效评价  本研究治疗前及整个疗程结束后第（42±3）天对两组患者进行各项评价指标的观察、计算及分析。

1.2.2.1  主要评价指标  主要评价指标为阴道松弛分度量化评分改善率。阴道松弛分度量化评分在治疗后下降≥1级定义为阴道松弛分度量化评分改善。改善率=（阴道松弛分度量化评分在治疗后下降≥1级的例数/该组总例数）×100%。

1.2.2.2  次要评价指标  （1）女性性功能指数（female sexual function index，FSFI）评分，该量表包含6个领域（性欲望、主观性唤起能力、性活动时阴道润滑、性高潮、性生活满意度、性交痛）共19个问题［13］，受试者在接受治疗前均进行初始评分，末次治疗完成4周后再次进行评分，计算并比较研究组及对照组治疗前后FSFI评分的差值。（2）阴道松弛问卷（vaginal laxity questionnaire，VLQ）评分，该问卷［11］为主观临床参数（分为很松、松、有点松、合适、有点紧、紧、很紧7个等级指标），受试者在接受治疗前均进行VLQ初始评分，末次治疗完成4周后再次进行VLQ评分，计算并比较研究组及对照组治疗前后VLQ评分差值。（3）盆底肌评估（电诊断）得分：①快肌（Ⅱ类纤维）阶段得分；②慢肌（Ⅰ类纤维）阶段得分；③总分，受试者在接受治疗前均进行盆底肌评估（电诊断），末次治疗完成4周后再次进行电诊断，计算并比较两组治疗前后各项评分的变化值。

1.2.3  安全性评价  包括不良事件、严重不良事件、生命体征（血压、脉搏、呼吸、体温）、体格检查（包括妇科检查）、实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、免疫球蛋白）、心电图以及因安全性或耐受性原因提前退出。

1.3  统计学方法  采用统计分析软件SAS9.4版本进行分析计算。计量资料采用均数±标准差及中位数（四分位数）进行统计描述，采用t检验/秩和检验分组进行比较；计数资料计算其频数和构成比并采用卡方检验/Fisher确切概率检验分组进行比较。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义，可信区间采用95%CI。

2  结果

2.1  一般情况  研究组42例患者中2例未完成治疗后随访，最终完成40例；对照组最终完成42例。但统计分析时发现研究组40例中1例符合排除标准；对照组中2例符合排除标准，1例未按照产品规定剂量使用。故纳入FAS集分析共84例，纳入PPS集分析共78例（研究组39例，对照组39例）。两组受试者年龄、民族、体重指数（BMI）、筛选期阴道松弛分度量化评分、FSFI评分、VLQ评分及盆底肌评估总分等基线检验结果差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 主要疗效指标比较结果  研究组与对照组阴道松弛分度量化评分改善率FAS集分别为88.10%及30.95%，PPS集分别为92.31%及30.77%，差异均有统计学意义（P＜0.001），提示研究组改善率明显优于对照组。见表2。

2.3  次要疗效指标比较结果  两组受试者的FSFI评分、VLQ评分和盆底肌评估总分均较筛选期改善。研究组FSFI评分及VLQ评分改善显著优效于对照组（P＜0.05）。见表3。

研究组FSFI评分总分显著高于对照组［（27.33±3.27）分 vs. （25.44±2.69），t=-2.86，P＜0.05］，分别计算6个评分领域的得分，其中在性活动时阴道润滑性、性交痛（改善）、性生活满意度和主观性唤起能力4个方面，研究组改善情况均优于对照组（均P＜0.05）。见表4。2.4  安全性  接受治疗后，两组受试者生命体征、体格检查、妇科检查、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、阴道分泌物、免疫球蛋白、12-导联心电图等检查结果改变情况无明显差异，且均无严重不良事件发生。

3  讨论

阴道松弛症常伴有阴道黏膜变薄、阴道自净能力下降、压力性尿失禁等，从而严重影响女性的身心健康。阴道松弛症的病因及发病机制尚未阐明，目前研究认为，各种原因引起的阴道支持结构组织损伤、老化与阴道松弛症的发生及发展相关。胶原蛋白作为盆底支撑结构的重要组成部分，其缺失可引起阴道松弛症。人体阴道上皮组织及盆腔内筋膜中的胶原蛋白以Ⅰ型和Ⅲ型为主，胶原蛋白在不断合成与降解的过程中保持着动态平衡［11］，若由于种种原因导致胶原蛋白降解大于合成，则可能导致局部胶原蛋白缺失，从而导致阴道结缔组织细胞外基质支撑作用受损。多项研究已证实，阴道松弛、压力性尿失禁或其他盆底功能障碍性疾病患者的阴道或盆底组织中存在胶原蛋白过度降解、含量下降等现象，进一步证实了胶原蛋白在导致阴道松弛症的发生中可能发挥着重要作用［14］。

已有动物实验证实，局部注射重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维有助于增加阴道上皮黏膜厚度，促进阴道组织恢复正常状态［15］；同时可以增加阴道黏膜组织中胶原蛋白及结缔组织细胞外基质含量，促进细胞及血管生成，减少炎性反应，而临床上利用胶原蛋白可有效治疗女性压力性尿失禁。本研究使用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白进行阴道注射，采用微创的方式补充胶原蛋白，结果显示可显著改善阴道松弛分度量化评分。此外，研究组性活动主观感受FSFI总分及VLQ总分较筛选期显著提高，且优于对照组；次要结局中盆底肌评估总分的改善方面则无显著差异，这与盆底肌评估方法主要是评估盆底肌群，而阴道松弛症主要涉及阴道环形肌有关。此外，该指标在临床评估中受到的影响因素亦较多，故其结果对本研究最终的有效性结论不产生影响。本研究克服了手术治疗有创、瘢痕形成及盆底肌康复训练治疗时间长、依从性差、疗效不确定，激光/射频治疗费用高昂、普及率差以及阴道损伤的特点；同时阴道注射给药方式可克服局部外用吸收效率难以保证的缺点。

目前尚未见使用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维治疗阴道松弛症的临床研究。本研究创新性结合阴道松弛症病理特点，靶向补充阴道重要支持结构，结果表明无论单用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维或联合医用Ⅲ型胶原阴道凝胶治疗阴道松弛症均有较好效果，联合使用效果更佳；且重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维有效避免了其他物种源性的产品产生的异种排斥反应。效避免了其他物种源性的产品产生的异种排斥反应。

参考文献略。

来源：陈梦捷，张三元，徐迎亚，等.重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维治疗阴道松弛症随机对照临床试验研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：665-668.